明朝时期，皇帝突患奇症陷入昏迷，朝廷因失去主心骨而陷入混乱。恰在此时，黑齿国君主黑泥前来访问，十八太子龙儿（李立饰）只得代替父皇设宴接待这位异国来宾。宴席之间，黑泥大肆吹嘘黑齿国国力如何强盛无边，声称其国内拥有武神、诗神、食神、棋神四位绝世高人。龙儿心中暗自觉得可笑，因为这四项技艺恰是汉人历来擅长的领域，于是双方当即决定进行比试。然而龙儿未曾料到，狡猾而卑劣的黑泥早已暗中收买了明国的四位顶尖高手，至此龙儿方才醒悟自己落入了对方设下的圈套。情势紧迫之下，龙儿只得与黑泥签订契约：约定三月之后两国进行正式比赛，倘若明国败北，便须割让土地并赔偿巨款给黑齿国。一场经过精心设计却不为人知的选拔赛，就此在民间悄然展开。
经过一系列阴差阳错的际遇，柳员外（梁冠华 饰）府中的四位女子进入了龙儿的视野：自幼喜爱舞刀弄枪的千金小姐柳笑笑(边潇潇 饰)（边潇潇饰）、爱棋如命且风情万种的小妾十三姨(钟丽缇 饰)（钟丽缇 饰）、厨艺精湛的丫鬟百灵(刘晓靓 饰)（刘晓靓饰），以及因逃避婚约而女扮男装的冷秋月(赵子惠 饰)（赵子惠饰）。正当龙儿满怀欣喜地邀请她们进宫共商大计之时，这四位女子却被龙儿的叔父赵王爷麾下的势力神秘劫走。原来心怀叵测、图谋篡位的赵王爷早已与黑泥暗中勾结，意图谋反夺权。他欺骗四位女子，声称太子荒淫无度，邀请她们进宫不过是为了纳为妾室以满足私欲，并谎称太子身上染有七七四十九种怪病。这番言论吓得柳笑笑等四人仓皇逃离。同时，赵王爷又向龙儿谎报，称四位高手因不愿为朝廷效力而在中途逃走。龙儿于是决定带着亲信“包打听”小石头微服私访，以寻回四位高手。
而在赵王府中，黑泥因对赵王爷放走四位女子的行为极为不满，决定派遣自己的儿子黑木（杜淳饰）抢在太子之前找到她们，然后杀人灭口以绝后患。柳笑笑、冷秋月、百灵和十三姨一路历经坎坷逃至扬州城，十三姨取出自己昔日做歌妓时积攒的私房钱，与柳笑笑等人共同开设了一家名为“姐妹客栈”的店铺以维持生计。不久之后，经过乔装改扮的龙儿、小石头以及黑木也先后寻至“姐妹客栈”，并成为了客栈中的伙计。
“姐妹客栈”的名声逐渐远扬，然而麻烦却也接踵而至。巡抚大人的公子王俊才住进店内，原来他是为了追寻逃婚的小妾冷秋月而来，并拿出冷秋月的卖身契作为要挟。为了帮助冷秋月摆脱魔爪，众人决定利用王俊才好色的弱点，让柳笑笑主动向王俊才示好。王俊才果然中计，乖乖交出卖身契，柳笑笑见计划得逞便溜之大吉，随后将卖身契交给冷秋月，由她亲手撕毁。在“姐妹客栈”相处日久之后，率真直爽的柳笑笑逐渐对智勇双全的黑木产生好感，而小龙却暗自恋慕娴雅温柔的冷秋月。于是柳笑笑只得向十三姨请教，十三姨自诩为男人煞星，答应向柳笑笑演示如何在十日内博得男子的欢心，而试验的对象恰巧是李长安。果然十日之后，李长安被征服，对十三姨纠缠不休。十三姨为了躲避他而返回京城，却震惊地得知柳一条(梁冠华 饰)竟要违背当初成亲时的诺言迎娶十四姨。伤心绝望之下，她决定卖掉“姐妹客栈”与李长安私奔。
此时，王功德收买了赶考书生李长安，伺机买下“姐妹客栈”，意图夺取“金龙碗”。最终当十三姨得知这一切均为阴谋时，因不堪重击而大病一场，以致丧失了记忆。为了帮助十三姨恢复记忆，柳笑笑连夜飞鸽传书唤来父亲柳员外。无奈之下，年迈的柳员外（梁冠华饰）不得不对十三姨展开新一轮的追求。此后，“姐妹客栈”又发生了许多既有趣又惊险的故事：柳笑笑的身世之谜逐渐浮出水面；柳笑笑捉鬼的经历令人称奇；十三姨智斗赌王展现机敏；冷秋月与洋人建立起真挚友情；百灵突然丧失味觉引发波澜。在患难与共的历程中，大黑和小龙结为生死之交，冷秋月和大黑的爱情也日渐明朗，小龙最终发现原来柳笑笑才是最适合自己的女子，十三姨最后恢复了记忆，而百灵也和小石头成为一对爱侣。
与此同时，赵王爷为了铲除心头大患，早日实现谋反篡位的野心，借助扬州大旱之机，设下“求雨”圈套，准备在除掉四位女子的同时，一举发动叛乱。不料在最后关头，柳笑笑等人险渡难关，使得赵王爷的计划全盘落空。而此时，小龙和大黑的真实身份也被揭穿，柳笑笑等人终于弄清整个事件的来龙去脉。在黑木的妹妹黑珍珠的最后一次暗杀计划宣告失败后，明国与黑齿国约定的比赛期限也终于到来。
比赛之中，冷秋月、百灵、十三姨和柳笑笑齐心合力，凭借高超的技艺出奇制胜，经过一番智慧与意志的较量，最终战胜了对手。赵王爷眼看败局已定，正欲拿出“金龙碗”（实为赝品）谋朝篡位，突然，昏迷多日的当朝皇帝出现在赛场。原来皇帝早已觉察赵亲王的不轨之心，佯装病重乃欲擒故纵之计，同时也借此考验太子龙儿的能力。最终，赵亲王等一批奸臣贪官受到了应有的惩处。明国与黑齿国也重修旧好。
不久之后，冷秋月和大黑带着族人从黑齿国来到“姐妹客栈”，小龙也来到这里与柳笑笑相聚，十三姨亦有了身孕，并且全家人从京城迁居扬州。至此，有情人终成眷属，而“姐妹客栈”的故事也成为了江湖上一段广为流传的佳话。
这一系列事件的发生与发展，始终围绕着明国朝廷的内部斗争与外部挑战展开。皇帝突如其来的病症成为权力结构松动的导火索，而黑齿国国王黑泥的到访则成为外部势力介入的契机。龙儿作为太子，在父皇无法理政的情况下被迫承担起接待外宾的责任，这本身便是对其能力与魄力的初步考验。宴席间的比试之约，表面上是两国技艺的较量，实则暗藏政治博弈与阴谋算计。黑泥通过收买明国高手所设下的圈套，不仅暴露了其扩张野心，也折射出明国内部存在的腐败与漏洞。
四位女子——柳笑笑、冷秋月、百灵和十三姨——的卷入，看似偶然，实则体现了民间力量在历史关键时刻所能发挥的作用。她们各自具备的独特才能，恰恰对应了比赛所需的四项技艺，这种安排既体现了命运的无常，也展示了平民百姓中蕴藏的非凡潜力。她们从被选拔到被劫持，再到逃亡并开设“姐妹客栈”的过程，不仅是个体命运的转折，也象征着在动荡时局中普通人寻求生存与自主的努力。
赵王爷与黑泥的勾结，揭示了权力斗争中内外势力相互利用的复杂关系。赵王爷谎称太子荒淫并散布其患病的谣言，旨在破坏龙儿的声誉并阻挠其招募人才，这反映了宫廷斗争中常见的诽谤与离间手段。而他放走四位女子的行为，虽看似矛盾，实则是为了更彻底地控制局面，避免她们为太子所用。黑泥因不满而派遣黑木追杀四女，则进一步凸显了联盟内部的利益冲突与不信任。
“姐妹客栈”的创立与经营，成为故事发展的重要舞台。它不仅为四位女子提供了安身立命之所，也成为各方势力交汇的节点。龙儿、小石头和黑木的相继到来并以伙计身份隐藏其中，使得这个看似普通的客栈成为信息收集与暗中较量的场所。客栈中发生的种种事件——从帮助冷秋月摆脱王俊才的纠缠，到众人之间逐渐萌生的情感纠葛，再到十三姨遭遇的背叛与失忆——都不仅仅是个人命运的起伏，更是在大时代背景下个体抉择与成长的缩影。
王功德收买李长安企图夺取“金龙碗”的阴谋，以及十三姨因此遭受打击而失忆的情节，进一步揭示了权力与金钱对普通人生活的侵蚀。柳员外被迫重新追求十三姨以帮助她恢复记忆的安排，则体现了亲情与责任在困境中的力量。此后客栈中发生的诸多故事——柳笑笑的身世之谜、捉鬼经历、十三姨智斗赌王、冷秋月与洋人的交往、百灵丧失味觉等——都丰富了人物形象，展现了她们在应对各种挑战过程中所展现的智慧、勇气与韧性。
大黑与小龙从对立到成为生死之交的转变，冷秋月与大黑爱情的明朗化，小龙最终意识到柳笑笑才是适合自己的人选，十三姨恢复记忆，百灵与小石头结为连理——这些情感线索的发展，不仅为故事增添了人情味，也体现了在共同经历磨难后人与人之间关系的深化与升华。这些个人情感的归宿，与整个国家的命运形成了微妙的呼应。
赵王爷利用扬州大旱设下“求雨”圈套企图一举铲除四女并发动叛乱，是故事的高潮之一。这一阴谋的失败，既得益于笑笑等人的机智勇敢，也反映了多行不义必自毙的历史规律。小龙和大黑身份的暴露，使得整个事件的真相水落石出，为最终的比赛对决做好了铺垫。
黑珍珠暗杀计划的失败，标志着黑齿国方面阴谋的彻底破产。比赛当日，四位女子凭借真才实学战胜对手，不仅捍卫了国家荣誉，也证明了民间力量在关键时刻能够担当大任。赵王爷欲以假“金龙碗”谋朝篡位的企图，在皇帝突然现身的情况下化为泡影，这一转折既体现了正义终将战胜邪恶的主题，也展示了最高统治者运筹帷幄的政治智慧。皇帝佯装病重以考验太子并引出奸臣的计策，体现了一种深谋远虑的统治艺术。
最终，奸臣受到惩处，两国重修旧好，主要人物也都找到了各自的归宿。冷秋月与大黑带着族人来到“姐妹客栈”，小龙与柳笑笑在此相聚，十三姨有了身孕并全家迁居扬州——这些结局安排，既满足了观众对有情人终成眷属的期待，也象征了不同文化背景的人们能够和谐共处、共建美好生活的愿景。“姐妹客栈”故事成为江湖佳话的结尾，则暗示了这段经历所蕴含的普世价值将被长久传颂。
整个故事通过朝廷斗争、国际较量、民间生活等多条线索的交织，展现了一个动荡时期的社会全景。人物命运的起伏与国家命运的转折相互映照，个人情感的纠葛与历史洪流的涌动彼此交织，构成了一幅丰富多彩的历史画卷。故事中体现的忠诚与背叛、阴谋与智慧、爱情与友情、个人选择与时代命运等主题，都具有超越具体历史背景的普遍意义，使得这段传奇能够引起不同时代读者的共鸣与思考。