佐久间大介于2005年9月25日正式进入杰尼斯事务所，开启了他的演艺生涯。2006年8月，他加入了事务所旗下的伴舞团体Jr.BOYS，开始积累舞台经验。2009年，他成为Jr.组合Mis Snow Man的一员，进一步参与团体活动。2011年7月9日，他主演了个人首部电影《HOT SNOW》，在片中饰演花柳高校的二年级学生土井宗司，由此展开了他的演员之路。2012年5月3日，他加入了Jr.组合Snow Man，成为其中重要的一员；同年10月6日，他出演的漫改电视剧《Piece》播出，在剧中饰演比吕中学时期的同学丸尾行儿；紧接着在10月13日，他参演的校园电影《电影版私立马鹿兰高校》播出，在片中饰演菊永高校战斗力排名第二的三国飒太。2019年3月29日，他出演了由杰尼斯Jr.艺人们共同主演的电影《少年们》，在片中饰演青房成员丸（マル）；同年，他还参与了综艺节目《矢部×松子(アウト×デラックス)》的录制与播出。2020年1月22日，他随组合Snow Man发行了首张单曲碟《D.D.》，标志着组合正式出道；同年12月4日，他主演的电影《泷泽歌舞伎ZERO 2020 The Movie》在日本上映。2021年7月30日，他作为声优主演了日语配音版的动画电影《白蛇：缘起》，展现了在声音表演方面的才能。2022年3月25日，由Snow Man共同主演的漫改电影《阿松》上映，他在片中饰演松野家的五男松野十四松。2024年2月23日，他出演的悬疑电影《Matching》上映，在片中饰演特殊清洁工永山吐梦。2025年1月30日至2月2日，他出演的朗读剧《Fiend/Friend in 20 faces》在东京上演；随后在2月6日至9日，该剧又移师大阪进行演出。同年7月，他主演的电影《特遣队》剧照首次曝光，该片定于2026年春季正式上映。2025年11月28日，他主演的另一部电影《午夜之花》在日本上映。进入2026年，他还参与了TV动画《继承风之人》的配音工作，为该动画献声。
在杰尼斯Jr.的成员中，佐久间大介以对动漫的浓厚兴趣而著称，他本人可以说是组合中最热衷于动漫文化的一位。出于对动漫及相关领域的热爱，他在大学期间还特意选修了专业的声优课程，以此深入探索声音表演的艺术。他的教育经历始于初中，当时他就读于江户川区立葛西第三中学，随后升入克拉克纪念国际高中完成高中学业。进入高等教育阶段后，佐久间大介选择了城西国际大学继续深造。值得一提的是，他与所属事务所的前杰尼斯Jr.成员真田佑马不仅是同期的伙伴，而且两人还进入了同一所大学的相同学部学习，这段共同求学的经历也加深了彼此之间的联系。