二零零五年，郑伊涵参与了亚洲小姐的竞选，凭借出色的表现一举夺得“最佳表演奖”与“阳光活力奖”两项荣誉，并在香港总决赛中跻身亚洲九强，位列第六名，同时获选担任当年度的香港亲善大使。二零零九年，她应邀作为演出嘉宾，出席了光头李进为纪念汶川地震一周年所举办的慈善演唱会。二零一零年，她在由戴娇倩与黄维德联袂主演的都市情感剧《单身女王》中出演了王敏静一角。同年，她不仅担纲主演，更亲自出任出品人，推动了话剧《我们结婚吧》的创作与上演。二零一一年，她在钟欣桐、陈键锋领衔的古装神话剧《财神有道》里饰演了角色小红。也是在这一年，她参演了由史晨风执导，曾泳醍、袁志博、贺丹丹主演的情感谍战剧《战火四千金》，在剧中诠释了孙芳这一人物。二零一二年，她于湖南卫视为迎接十八大推出的献礼剧《麻辣女兵》中，扮演了名为夏夏的角色。二零一三年二月，郑伊涵的首支个人单曲及其音乐录影带《爱会受伤》正式面向公众首播。同年八月，她进行了一次颇具挑战的水下写真拍摄，这组照片在摄氏十九度、水深五米四的环境中，历时五个小时才顺利完成。九月，她在安以轩、陈紫函主演的古代传奇剧《金钗谍影》中，挑战了反派角色——大福晋紫卉。在投入拍摄《金钗谍影》之前，她还出演了何钧导演的微电影《欲望》，在片中塑造了一个性格复杂、亦正亦邪的女性形象。十二月，她受邀做客网易视频的《娱乐新势力》栏目，并担任了黑龙江卫视《美丽俏佳人》节目的嘉宾。二零一四年，郑伊涵参与了腾讯视频的《完美LADY》访谈节目。在中央电视台综艺频道的《过年七天乐》节目中，她与歌手高林生合作，共同演唱了歌曲《今生共相伴》。在何晟铭、张嘉译、颖儿主演的都市情感剧《幸福双黄线》里，她饰演了沈心怡。在陈浩民、林子聪、陈威翰联袂出演的神话剧《新活佛济公》中，她扮演了金玉云一角。在姚橹与李芯逸主演的悬疑断案剧《大明按察使后传》里，她则化身为梅春。此外，她还有幸与表演艺术家斯琴高娃合作，在作品《海道传奇》中饰演高娃老师的女儿——太平公主，演绎了一段动人的母女情谊。二零一五年，她与何晟铭共同主演了革命战争情感剧《生死黎平》，在剧中饰演一位侗族客栈的女老板银秀。二零一六年七月二十二日，郑伊涵正式发行了其个人首张音乐专辑《爱》。二零一八年一月七日，她出席了第七届北京国际网络电影节，并凭借其精湛的演技荣获该电影节的最佳女主角奖项。
二零零七年，她积极参与了中华小姐环球大赛所组织的“把天使带回你的家”大型公益项目，并亲自前往贵州省，为当地患有唇腭裂的幼儿提供切实的帮扶与关怀。时隔五年，在二零一二年，她又代表中华爱心基金会，向官庄中心小学的同学们捐赠了价值二十万元的各类图书，为丰富学生们的阅读资源、拓展他们的知识视野贡献了一份温暖而坚实的力量。