赵小兰于1953年在中国台湾省台北市出生，其家族根源可追溯至中国上海市嘉定区。1961年，她随同父母移居美国，开启了在美生活与发展的历程。1975年，赵小兰在曼荷莲学院完成本科学业，所学专业为经济学。毕业后，她于1977年进入父亲的航运公司工作，期间潜心研究并出版了一部关于美国造船工业的学术专著。1979年，赵小兰凭借全A的优异成绩，获得了哈佛商学院的企业管理硕士学位。此外，她还曾先后在麻省理工学院、达特茅斯学院以及哥伦比亚大学等多所知名学府进修学习。在取得哈佛硕士学位后，赵小兰加入美国花旗银行，并且入职之初便被委以高级会计师的重要职务。1983年至1984年间，她通过选拔当选为“白宫学者”，在白宫担任高级官员的助理工作。随后在1984年至1986年，她出任旧金山美国商业银行的国际金融副总裁。1986年，赵小兰决定离开商界转向政坛发展，先后担任美国联邦政府交通部航运署副署长，以及美国银行的高级副总裁。1988年，时任总统罗纳德·威尔逊·里根任命她为联邦海运委员会主席。1989年，她又获得布什总统的提名，担任美国交通部副部长。1991年至1992年期间，赵小兰出任美国和平工作团团长，并于1991年12月正式担任美国和平队第十二任队长。1992年至1996年，她领导了美国最大的慈善组织——美国联合慈善基金会，并担任主席职务。1993年，赵小兰与米奇·麦康奈尔（Mitch McConnell）结婚。1996年，为协助丈夫竞选联邦参议员，她辞去了联合基金会会长一职，同年加入美国智库传统基金会担任研究员。1998年，她进一步被委任为该基金会亚洲研究中心顾问委员会主席。2001年1月11日，当选总统乔治·沃克·布什提名赵小兰出任劳工部长，她由此成为美国历史上首位进入内阁的华裔，同时也是内阁中第一位亚裔女性成员。2016年11月29日，当选总统唐纳德·特朗普提名赵小兰出任美国交通部长。2017年1月31日，赵小兰正式宣誓就任美国第十八任交通部长。2021年1月7日，赵小兰宣布辞去交通部长职务，她也因此成为美国国会冲撞事件发生后，首位提出辞职的内阁官员。
父亲赵锡成先生早年毕业于中国著名的交通大学，随后赴美发展并创立了福茂集团，长期担任该集团的董事长。母亲赵朱木兰女士则以其贤淑与智慧支持着整个家庭。在六个女儿中，长女赵小兰与三妹赵小美、五妹赵小亭、六妹赵安吉均学业优异，先后从世界顶尖学府哈佛大学完成学业。二妹赵小琴则选择了历史悠久的威廉玛丽学院深造，并取得了硕士学位。四妹赵小甫在学术道路上更进一步，于哥伦比亚大学获得了法学博士学位。这六位才华出众的姐妹在各自领域均有建树，被外界誉为“赵氏六朵金花”。家庭事业之外，赵小兰的个人生活也备受关注，她于1993年2月与美国联邦参议员米奇·麦康奈尔（Mitch McConnell）结为连理。麦康奈尔在美国政坛具有重要影响力，长期担任参议院共和党领袖一职。
一九八零年与一九八一年，赵小兰曾两度应中方邀请前往中国进行学术交流与讲学活动。在一九八一年那次访问期间，赵小兰与父母一同首次回到了祖籍所在地——中国上海嘉定马陆镇，并慷慨捐资二百万元用于兴建以仁幼儿园，该园名“以仁”正是取自她祖父的名字，以此表达对先辈的纪念与敬意。时隔数年，一九九三年十二月，赵小兰又与丈夫麦康奈尔共同访问了中国。进入二十一世纪后，二零零四年六月二十一日，时任美国劳工部部长的赵小兰再度应邀访华，中国劳动保障部部长郑斯林在钓鱼台国宾馆与她举行了正式会谈，双方就共同关心的议题深入交换了意见。会谈结束后，两国代表共同签署了《关于工资、工时法规补充合作谅解书》及《年金计划补充合作谅解书》两份重要文件，标志着相关领域合作的进一步深化。二零零八年八月，赵小兰专程来华出席北京奥运会闭幕式及相关系列活动，亲身参与了这场国际体育盛事。同年十二月，她又前来参加第五次中美经济战略对话，为两国经济层面的沟通与协调贡献力量。在此期间，二零零八年八月二十五日，时任国务院副总理张德江在中南海紫光阁会见了时任美国劳工部长赵小兰一行，双方进行了友好交谈。紧接着在同年十一月十八日，时任国家安全生产监督管理总局副局长兼国家煤矿安全监察局局长赵铁锤，在第四届中国国际安全生产论坛举行期间也会见了赵小兰部长一行。二零零九年七月九日，赵小兰女士到访位于安徽省合肥市的中国科学技术大学，并为该校师生作了一场内容丰富、启发性强的专题报告。随后在同年十月十六日，时任湖北省委副书记、武汉市委书记杨松会见了前来出席“华创会”的美国前劳工部部长赵小兰女士，并向她正式颁发了武汉市政府国际咨询顾问的聘书，以借助其国际视野与经验为武汉发展提供咨询。二零一三年八月十四日上午，时任上海市市长杨雄在市政府会见了美籍华人、美国前劳工部长赵小兰及其父亲赵锡成一行，对客人到上海参观访问表示热烈欢迎。次日，即八月十五日，赵小兰陪同其父亲、美国福茂航运公司董事长赵锡成博士一行前往新疆进行了考察访问。二零一四年十一月，赵小兰与父亲赵锡成、妹妹赵安吉再次回到安徽来安。次年，即二零一五年十月，赵小兰和家人又一次回到中国，在来安参加了“木兰泗阳幼儿园”和“木兰七里幼儿园”的落成仪式，并出席了“以仁幼儿园”成立二十周年的纪念庆典活动，与家乡亲友共同见证了这些承载着关爱与传承的教育设施的启用与发展。同月十九日，时任湖北省委书记、省人大常委会主任李鸿忠与时任湖北省委副书记、省长王国生在武汉东湖宾馆会见了美国前劳工部长赵小兰及其父亲、福茂集团董事长赵锡成一行。十月二十日晚，时任中国国务院侨办主任裘援平在北京会见了美国前劳工部部长赵小兰及其家人一行。十月二十二日，时任中国国务院副总理刘延东也在钓鱼台国宾馆会见了赵小兰及其家人。二零一八年四月二十六日，赵小兰出席中美交通论坛第九次会议，期间与国务院总理李克强、外交部长王毅分别举行了会见。四月二十七日，交通运输部部长李小鹏会见了时任美国联邦运输部部长赵小兰，双方在会谈后共同签署了《中美交通论坛第9次会议联合声明》，进一步推动了两国在交通领域的务实合作。最近的一次记录显示，二零二四年五月二十九日，上海市市长龚正会见了美国前劳工部长、前运输部长赵小兰一行，继续保持着与这位美籍华裔政治人物及她的家族之间的交流与联系。
二零零一年，美国总统乔治·沃克·布什向赵小兰发出邀请，希望她出任劳工部部长一职，然而这一邀请却出乎意料地遭到了赵小兰的多次婉拒，她认为当时接受任命的时机尚未成熟。直到前任总统、即小布什的父亲乔治·赫伯特·沃克·布什亲自出面劝说，赵小兰才最终改变了主意，欣然接受了这一重要职务。同年一月二十九日，美国参议院全体一致通过了布什总统的提名；一月三十一日，赵小兰正式宣誓就职，由此成为美国历史上首位进入内阁的华裔部长。这一成就不仅为美国华人参政树立了崭新的里程碑，也实现了许多代华人心中所怀抱的“美国梦”。凭借卓越的才华与扎实的能力，赵小兰成为华人移民美国两百多年来第一位跻身内阁的华裔部长。在提名赵小兰出任劳工部部长的记者招待会上，小布什特别称赞她拥有出色的行政能力、饱满的工作热情以及全心全意为民众谋福利的强烈责任感。在接受小布什提名之后，根据美国相关法律规定，赵小兰必须辞去所有其他职务，为此她毅然放弃了一份年薪高达一百万美元的工作。赵小兰曾表示，她之所以愿意接受提名，绝非出于对官职本身的追求，而是因为这个职位能够帮助更多需要援助的人。 由于父亲赵锡成始终怀有深厚的故国情怀，加之他与江泽民在上海交通大学求学时期结下的同窗之谊，赵小兰与中国政府高层之间一直保持着良好的关系。她曾多次访问中国，并受到江泽民等中国领导人的亲切接见。在中国国家主席江泽民和国务院总理朱镕基访美期间，他们也于繁忙日程中专门会见了赵小兰，双方进行了友好而深入的交谈。就在赵小兰出任美国劳工部部长的听证会上，一位国会议员曾语带双关地向她试探：“你担任劳工部部长之后，是否会成为美中两国之间的桥梁？”赵小兰不卑不亢地回应道：“布什家族本身与中国领导人之间保持着极佳的关系，而我作为一名美籍华人，当然希望能够成为美中交往的桥梁，为促进两国的友谊与共同发展贡献自己的力量。”长期以来，华裔对美国国家的忠诚度屡屡受到外界质疑，不少人在美国政坛上因此遭受攻击而黯然离场，这种现象本身令人感到疲倦与无奈，也往往成为政治对手在关键时刻针对华裔政要的杀手锏。赵小兰从不回避自己的移民身份，即便是在正式的就职演说中，她也首先提及自己是乘坐小船来到这个国家的经历。她坦言，自己亲身经历过移民家庭所面对的艰辛，也体会过种族歧视带来的滋味，因此她将竭尽所能，致力于消除种族歧视，帮助更多移民家庭实现他们的梦想。 赵小兰曾在不同场合表示，她并不希望年轻人简单地以她为模板去成为“第二个赵小兰”，而是鼓励每个人去成为真正的自己。她认为美国是一个充满机遇的国度，这里存在着无数可能。今天，“赵小兰”或许已经达到了一个较高的位置，但明天的情况未必如此。未来总会出现更多新的机遇、更高的目标等待人们去追求，而一个人可能只能到达自己力所能及的高度，无法永远向上攀升，因此社会需要不断涌现新的领导者，需要拥有不同想法的人才，年轻人应当努力去塑造并成就独特的自我。她强调这一点非常重要，每个人都应当去发掘自己真正想做的事情，去观察并把握社会中存在的各种机会，因为机会实际上是无穷无尽的。二零二零年一月七日，时任美国交通部部长的赵小兰在内华达州拉斯维加斯举办的国际消费电子展（CES）上发表了主题演讲，并正式宣布一项由美国政府启动的自动驾驶汽车（AV）计划。该计划由美国交通部与白宫科学技术政策办公室共同牵头制定，旨在协调跨三十八个联邦部门、独立机构、专业委员会及总统行政办公室在该技术领域的工作，以确保美国在自动驾驶技术研发与应用方面持续保持全球领先地位。
在一九八六年，她荣获全美六大杰出妇女之一的称号，成为当年备受瞩目的杰出女性代表。随后于一九八七年，她再度获得美国十大杰出女青年的荣誉，进一步彰显了其在青年群体中的影响力与成就。一九九三年，她的卓越贡献得到了哈佛大学的高度认可，被授予该校的最高奖项——校友成就奖，以表彰她在专业领域和社会服务方面的突出表现。二零零八年，美国联邦移民局向她颁发了“杰出新美国人”奖，这项荣誉旨在肯定那些在美国社会取得显著成就并为社区做出重要贡献的新移民。二零一七年八月九日，国际华人交通运输协会（ICTPA）授予她“交通界榜样成就奖”，以表彰她在交通运输领域的专业领导力和所发挥的模范作用。