二零零三年，张鲁一顺利完成了在中央戏剧学院导演系的学业，从该校正式毕业。此后，他继续深造，进入北京大学进行系统性的进修学习，并最终通过考核，成功获得了MFA艺术硕士学位，为其艺术生涯奠定了坚实的理论基础与专业素养。
二零零五年，演员张鲁一通过参与其个人首部电视剧作品《玉卿嫂》的演出，正式开启了属于自己的演艺生涯；就在同一年，他还与刘烨、袁泉等多位知名演员共同合作，参演了话剧《琥珀》的首次公开演出，在剧中他所塑造的医生形象细腻生动，获得了观众与评论界的不少正面评价。进入二零零六年，在十一月十日这一天，张鲁一参演的另一部电视剧《真情无限之继母》正式播出，他在剧中扮演了名为阿凡的角色；也是在这一年，他进一步涉足戏剧创作领域，自导自演了话剧《和空姐同居的日子》，并在其中成功饰演了主角陆飞，展现了其在表演与导演方面的双重潜力。
二零一三年三月二十七日，由张鲁一参与主演的女性励志题材电视剧《娘要嫁人》正式与观众见面，他在剧中饰演了角色戴世亮；仅仅两天之后，即三月二十九日，其主演的喜剧电影《厨子戏子痞子》登陆院线，张鲁一在片中塑造了名为白川的人物形象；紧接着在四月二十七日，他与张涵予、刘烨、黄渤这三位金马奖最佳男主角得主联手合作的电视剧《火线三兄弟》也如期播出，张鲁一在此剧中挑战了性格复杂、手段极为狠辣的日本特高课课长高木一角，其表演令人印象深刻。进入同年十二月十一日，张鲁一主演的大型都市情感剧《女人帮》于浙江卫视黄金时段播出，他在剧中一人分饰叶平与叶安两个重要角色，这不仅展现了其精湛的演技跨度，同时也是张鲁一演艺生涯中首次尝试都市情感剧类型，标志着他戏路的进一步拓宽。时间来到二零一四年三月十九日，其参演的都市情感轻喜剧《一仆二主》在东方、深圳、山东及陕西四大卫视的黄金档同步首播，张鲁一饰演了齐建军这一角色；同年九月十八日，由他主演的另一部电视剧《红色》播出；随后在九月三十日，其主演的都市情感大戏《谈判冤家》于东方卫视亮相，他成功诠释了为爱默默付出、甘愿成为“隐形恋人”的都市型男李淼，情感刻画细腻动人。二零一五年七月四日，由著名导演高希希执导、张鲁一主演的军旅题材电视剧《马上天下》播出，他在剧中生动塑造了被誉为“战神”的将领陈秋石，展现了人物在战争年代的成长与抉择；同年十二月二十五日，他与吴秀波、陶虹、姜武等实力派演员共同主演的电视剧《乱世书香》也与观众见面，张鲁一在剧中饰演了徐家长子徐书成，其表演为这部作品增添了丰富的层次。
二零一七年三月三十一日，由张鲁一担纲主演、改编自东野圭吾同名小说的悬疑电影《嫌疑人X的献身》正式登陆院线，他在片中精彩演绎了数学天才石泓这一复杂角色。两年后的二零一九年十一月二十日，其主演的一部聚焦现实、展现成长与励志主题的电视剧《第二次也很美》于东方卫视与观众见面。进入二零二一年十月，张鲁一与实力派男演员聂远合作，共同主演了由龚朝晖导演执导的红色谍战题材剧集《前行者》，他在剧中塑造了智勇双全的地下工作者马天目形象；值得一提的是，此次出演也是张鲁一继《红色》之后再度挑战谍战剧类型。次年一月，由高圆圆、张鲁一、王耀庆、王真儿等联袂主演的都市情感大戏《完美伴侣》播出；同年八月十二日，一部小成本制作的文艺电影《漫长的告白》上映，张鲁一在片中细腻刻画了名为立冬的角色。 二零二三年一月十五日，根据科幻作家刘慈欣同名小说改编的电视剧版《三体》开播，张鲁一成功诠释了纳米材料科学家汪淼；随后在七月十五日，他友情出演的年代浪漫公路传奇剧《欢颜》播出，他所饰演的氏族“头人”俞亦秀给观众留下了深刻印象。时间来到二零二四年，六月八日，其参演的电影作品《走走停停》上映；六月二十四日，由他主演的电视剧《三体：大史》正式官宣启动；八月二十六日，另一部他参演的电视剧《藏海花》与观众见面；十月三日，张鲁一主演的电视剧《花开如梦》播出，他在剧中饰演了一位在爱情与亲情间艰难抉择的普通职工邹杰。 二零二五年四月二十八日，张鲁一领衔主演的电视剧《绝密较量》于中央电视台综合频道黄金时段首播，并在爱奇艺平台同步上线，他饰演了燕平市国家安全局三处副处长杨光一角。该剧自播出伊始，便凭借其紧凑高能的剧情设计与深刻的思想内涵，迅速引发观剧热潮，不仅斩获中国视听大数据（CVB）全部频道电视剧收视率榜首，更实现了口碑与收视的双重丰收。其在央视一套的首轮播出成绩稳居同期热播电视剧收视率第一名，创下近三年来国安题材剧的最佳收视纪录，并高居CVB有统计以来电视剧收视率历史第二的高位。在网络传播维度，该剧在爱奇艺平台的累计前台播放量高达三点八亿次，无论在收视规模还是传统影响力方面均达到了相当高的水准。同年六月，张鲁一受邀担任第十九届FIRST青年电影展电影市场的主理人；七月九日，其领衔主演的另一部电视剧《正当防卫》如期播出。 进入二零二六年，一月一日，张鲁一参演的电视剧《长河落日》通过北京卫视、浙江卫视以及爱奇艺、腾讯视频等多平台与观众见面。一月二十九日，在CMG第四届中国电视剧年度盛典上，张鲁一凭借其出色的表演实力与广泛的行业影响力，荣获“年度影响力男演员”这一重要荣誉。
在踏入演艺行业并开始其职业旅程之后，张鲁一通过一系列作品的积累，成功塑造了多个性格鲜明且极具独特魅力的角色，这些角色不仅深入人心，也充分展现了他内在的文艺气息与深厚的表演功底。尤其是在2020年12月，由他担纲主演的电视剧《大秦赋》正式播出，该剧一经亮相便引发了广大观众的热烈讨论。许多观众在观看后纷纷表示，当时已届四十岁的张鲁一在剧中饰演年仅十三岁的嬴政，这一选角安排确实带来了较强的违和感。在观众看来，少年时期的嬴政理应由年龄相仿、气质接近的年轻演员来诠释，才能更贴合历史人物在该阶段的身心状态。有观点指出，让一位中年演员去演绎一个十三岁的少年，无论从哪个角度观察都显得颇为牵强；这并不是质疑张鲁一的演技水平，事实上他的专业能力一直备受认可，而是基于外形的客观考量——他的面容与体态已然呈现出成熟稳重的“叔叔”气质，即便在影视制作中借助了滤镜、磨皮等多种特效技术加以修饰，依然难以复现出少年应有的清澈与朝气。这种外形上的差距导致角色在形态上缺乏说服力，进而也影响了角色神韵的准确传达，最终使得人物形象在“形”与“神”两方面都未能达到理想的塑造效果。