二零一六年，余芷慧迎来了个人演艺生涯的开端，她主演了根据饶雪漫同名小说改编的青春校园题材网络剧《秘果》，在剧中成功塑造了性格鲜明的校花角色斯嘉丽；这部作品不仅是她的影视处女作，她还亲自为该剧献唱了片尾曲《观察日记》，展现了多方面的才华。同年十二月十六日，一部现代奇幻侦探风格的网络剧《非正常事件集》正式上线，余芷慧在剧中首次尝试一人分饰两角，分别演绎了性格迥异的白子一与白子莹两姐妹，其中一位善良单纯，而另一位则冷漠自私，这对她的表演能力是一次不小的挑战。进入二零一七年一月十六日，她参演的校园言情网络剧《校花前传之很纯很暧昧》于优酷平台播出，余芷慧在剧中饰演高智商黑客周佳佳，这个角色表面给人高冷腹黑的印象，实则内心温暖，拥有外冷内热的特质。此后，她在电视剧《为了你我愿意热爱整个世界》中饰演了李木子的同学兼室友老叶。六月十四日，治愈系推理网络剧《寻人大师》在爱奇艺上线，余芷慧在剧中出演夏骨朵的助手小希，角色在故事后期得到了寻人团与骨朵的开导与和解。十一月十六日，她参演了青春歌舞喜剧《而你刚好发光》。十二月二十五日，青春音乐主题电影《再见路星河》于爱奇艺上线，余芷慧在片中饰演摇滚乐手文双双，这是一个深藏不露、颇具才华的角色。 二零一八年四月三十日，继《秘果》之后，余芷慧再次与陈哲远合作，参演的都市轻喜剧《她很漂亮》在芒果TV播出，她在剧中扮演朋克风格的辣妹悠悠，身份是吕晓维的前任女友。八月二十九日，由爱奇艺与TVB联合制作的商战题材网络剧《再创世纪》在爱奇艺上线，余芷慧在剧中饰演烹饪网红曲端儿。时间来到二零二一年，她参演了由金晨、蓝盈莹主演的电视剧《北辙南辕》，在剧中饰演质检员乙这一角色。二零二三年四月六日，她出演的古装奇幻轻喜爱情剧《恩爱两不疑》播出；七月二日，出演的东方奇幻浪漫爱情剧《玉骨遥》播出；八月十一日，出演的都市轻喜爱情职场剧《25小时恋爱》也相继与观众见面。二零二四年四月九日，她参演的都市情感话题剧《承欢记》播出，在剧中饰演角色雪莉。同年十一月二十日，她主演的《陈皮想静静》在广东新会正式开机，她在剧中担纲女主角“静静”。二零二五年，她主演的短剧《明月烬红霜》在爱奇艺平台播出。七月二十五日，她主演的古装悬疑探案微短剧《大明悬案录之鉴影篇》播出；十月五日，她参演的另一部短剧《弑神》也如期播出。二零二六年一月三日，她参演的电影《天机秘录》上映，在片中她饰演了名为夏璃月的角色。
二零一七年三月二十六日，在安徽省泾县查济古村举办的“带不走的美丽·跑过花海云崖”主题油菜花马拉松赛事中，余芷慧作为“春田花花团”这一特色跑团的十位成员之一，正式参与了此次将自然风光与体育竞技相结合的活动。这场赛事巧妙地将马拉松运动的活力与当地春季盛放的油菜花田景观融为一体，吸引了众多跑步爱好者前来体验。余芷慧与跑团同伴们共同奔跑在如画般的乡村赛道之上，亲身感受了穿梭于金黄灿烂的花海与古朴宁静的徽派建筑群之间的独特参赛经历。