1978年，年仅十六岁的吴宗宪独自一人离开家乡，前往繁华的台北市寻求发展机会，并开始在当地的民歌餐厅驻唱以维持生计。两年后的1980年，吴宗宪迎来了一个重要的演艺契机，他与当时已崭露头角的歌手苏芮携手合作，共同参加了台湾电视公司（台视）所举办的《五灯奖》（即情歌对唱比赛）。二人在比赛中表现优异，一路过关斩将，成功卫冕并达到了“四度三关”的赛段。然而，就在赛事进入关键阶段之际，由于吴宗宪到了法定兵役年龄，必须依照规定入伍服役，他不得不主动放弃后续的卫冕机会，从而暂时中断了这段颇具潜力的音乐征程。
1987年，台湾艺人吴宗宪正式踏入华语乐坛，发行了其个人首张国语专辑《是不是这样的夜晚你才会这样的想起我》，这标志着他音乐事业的起点。随后在1990年2月，他推出了第二张专辑《七夕雨》，进一步丰富了其音乐作品集。至1992年，吴宗宪的音乐影响力扩展至海外市场，特别在新加坡和马来西亚地区发行了专辑《当你的背影默默的离开我》，这张专辑的推出有助于他在东南亚华语听众中建立起更广泛的知名度。
一九九三年，吴宗宪在华视综艺节目《钻石舞台》的短剧单元中参与演出，当时他仅仅扮演了一个不起眼的跑龙套角色，事业尚处于起步阶段。到了次年，即一九九四年，他推出了个人首张闽南语专辑《真心换绝情》，这张专辑中的主打歌曲《真心换绝情》被中视播出的闽南语连续剧《火中莲》选作片尾曲，这为他带来了一定的关注。一九九五年，吴宗宪的事业有了新的进展，他成为了华视综艺节目《笑星撞地球2：战神传说》的外景主持人；同一年，他凭借其闽南语专辑《真心换绝情》中的出色表现，成功荣获第六届台湾金曲奖最佳方言歌曲男演唱人奖项，这无疑是对他音乐才华的重要肯定。此后，他的知名度逐渐提升，在担任台视《超级星期天》节目的固定班底以及《天天乐翻天》节目主持人之后，他的观众缘日益增长，随后又加入了中视《我猜我猜我猜猜猜》节目的主持团队，进一步扩大了影响力。一九九六年九月二十九日，他发行了个人专辑《我会想你》。一九九七年五月二十四日，另一张专辑《留心》面世；也正是在这一年，吴宗宪在主持节目《超级新人王》的过程中发现了才华横溢的周杰伦，并迅速将其签入自己创立的阿尔发音乐公司，这一举动对华语乐坛产生了深远影响；同年，他还与刘畊宏、倪子钧、钟昀呈共同组建了咻比嘟哗演唱组合，并推出了组合的首张同名专辑《咻比嘟哗》。一九九八年六月二十二日，吴宗宪发行了闽南语专辑《吴宗宪的台语歌》，这张专辑特别收录了由周杰伦作曲的歌曲《三暝三日》，体现了两人早期的合作；同年十一月，他与刘德华、柯受良共同演唱的歌曲《笨小孩》正式发行；十二月十八日，咻比嘟哗组合推出了他们的新专辑《世界末日》。一九九九年四月十二日，吴宗宪的个人专辑《你比从前快乐》发行，其同名主打歌《你比从前快乐》由周杰伦创作，专辑中另一首歌曲《屋顶》则由吴宗宪与温岚合作演唱。进入二零零零年，二月十二日他发行了专辑《脱离轨道》；四月，他开始主持中视的综艺节目《周日八点党》，这档节目后来成为了他的代表性作品之一；四月十五日，咻比嘟哗组合发行了专辑《Wanna Fly》；六月十七日，吴宗宪推出了个人首张精选集《吴尽的爱》；在这一年里，他还获得了新千年全球华语音乐榜中榜颁奖大典颁发的最佳演艺人气奖，人气达到新的高峰。二零零一年三月，咻比嘟哗组合发行了他们的精选集《完全占有》；七月二十八日，吴宗宪发行了专辑《永保安康》。二零零二年八月三日，专辑《爱让一切都对了》问世。二零零三年六月二十三日，他发行了专辑《原罪》，持续着他在音乐领域的活跃表现。
自2004年起，吴宗宪开始涉足综艺节目主持领域，其首个主持的节目是《天才向前冲》。进入2005年，他在3月接手了华视的节目《周六响叮当》；同年7月，他转而加入东森，并主持了该平台的节目《百战大胜利》，该节目首播便取得了相当亮眼的收视成绩。2007年10月，凭借在中视综艺节目《周日八点党》中的表现，吴宗宪再度获得业界认可，入围了2007年电视金钟奖的“娱乐综艺节目主持人奖”。2008年10月至2010年3月期间，他与侯佩岑合作，共同主持了东风卫视的节目《王牌大明星》；紧接着在2008年10月31日，吴宗宪迎来了职业生涯的一个重要里程碑，在入行二十周年之际，他终于荣获第43届金钟奖的肯定。2009年3月，他在北京公开宣布将于同年6月30日全面退出娱乐圈，计划将全部精力投入LED产业的经营之中；然而到了7月1日，他又对外宣布正式复出；同年11月，他的工作日程中新增了《齐天大胜》和《爱上九点半》两档节目。2011年3月12日，吴宗宪重返中视舞台，开始主持一档全新的节目《你猜你猜你猜猜猜》，首期节目便由他与侯佩岑搭档共同完成。2013年7月1日，由吴宗宪、欧汉声、陈汉典、阿达、LULU联手主持的节目《综艺大热门》，正式在台湾的三立都会台和东森综合台同步开播；7月6日，他在第24届金曲奖的特设环节“Music I Remember回忆上弦乐”中登台献唱；8月，吴宗宪获邀成为《超级接班人》的评审团成员之一；10月27日，由他携手马可、安七炫、张睿、姜超、朱梓骁共同主持的节目《两天一夜》于四川卫视首播。2014年7月，吴宗宪与KID（林柏昇）开始搭档主持户外实境节目《综艺玩很大》。2015年6月26日，一档融合健康、娱乐与运动元素的节目《奔跑卡路里》正式上线，吴宗宪参与出演，同台的还有柳岩、汪东城、李艾、肖骁、范湉湉、SNH48部分成员、戴祖雄、顾又铭以及母其弥雅等多位艺人。2016年1月25日，吴宗宪主持的中天综合台全新谈话性节目《小明星大跟班》开播，该节目接替了于当月14日播毕的《康熙来了》；5月9日，他入驻YY平台开启网络直播，并现身于节目《综艺大热门》之中。2017年5月12日，他成为喜剧类直播综艺节目《开心相对论》的固定主持阵容之一。2019年5月17日，他发行了《一路上小心》和《第一乐章》两首全新单曲，其中《一路上小心》由知名作词人方文山填词、音乐人周杰伦谱曲；而《第一乐章》则由吴宗宪与其早年所在的咻比嘟哗组合的其他成员共同合唱完成；同年11月，他以猜评团成员的身份参与了综艺节目《蒙面唱将猜猜猜第四季》的录制。2020年11月6日，他推出了个人单曲《天堂有多远》，这首歌曲由吴宗宪亲自负责作词与作曲，并邀请了任贤齐、窦智孔、柯有伦、陈汉典、威廉、林柏昇、钟昀呈等多位好友共同合唱。2025年2月20日，一档脑洞鉴定类的综艺推理脱口秀节目《火星情报局第七季》播出，吴宗宪作为嘉宾参与了该节目的录制。
二零一八年八月二十日，艺人吴宗宪公开宣布其子吴睿轩将正式退出演艺圈。然而在二零二一年十二月二十五日深夜，吴睿轩（艺名鹿希派）前往夜店欢度圣诞节时，因身上带有明显的大麻气味，引起警方注意并上前盘查，最终于二十六日凌晨一时左右被依法逮捕。同日晚间，吴睿轩在办理相关手续后获得保释。面对媒体询问，吴宗宪对此事作出回应，他沉痛表示：“子不教，父之过，生养教陪本是为人父母应尽的责任……这不仅是法律层面的问题，更是道德上的基本底线。”他同时向司法机关恳请，希望能对儿子依法从重予以判罚。而在家庭生活的另一面，吴宗宪的二女儿吴则含已于二零二一年九月步入婚姻殿堂。随后在二零二二年一月二十九日凌晨，其长女吴姗儒（Sandy）也与相恋五年的未婚夫在台北文华东方饭店举行了隆重的婚礼。至二零二二年七月，有消息传出吴则含已怀孕满三个月。时间来到二零二四年九月，吴姗儒再度传来喜讯，她正式对外宣布二胎女儿平安降生。
1999年，知名艺人吴宗宪对外公开了与陈孝萱之间的恋人关系，这段感情在当时受到了媒体与公众的广泛关注。然而到了2001年，陈孝萱转而与詹仁雄公开交往，并正式对外声明她与吴宗宪之间曖昧关系的终结。面对情感的变故，吴宗宪曾尝试多种方法试图挽回，但终究未能重新赢得对方的心。就在此事之后不久，多家媒体相继报道称吴宗宪正在与一位名叫Candy的年轻女孩交往；据悉，Candy比吴宗宪年轻十五岁，两人其实已经秘密相处长达七年之久，更有媒体刊登出他们在公园相拥的亲密照片，由此才揭露出吴宗宪早已与Candy同居的事实。数月后，吴宗宪本人正式对外承认了与Candy的恋情。然而这段关系并未持续平稳发展，2002年，两人因激烈争执而发生肢体冲突，吴宗宪甚至被打到面部流血，最终双方以分手收场。分手之后，吴宗宪仍为Candy购置了豪华住宅，并资助她开设了一家服装店，以此作为对过往感情的某种补偿。值得注意的是，早在1990年，吴宗宪就已与张葳葳结婚，两人共同育有四名子女，但直至2001年，他们才正式完成法律上的婚姻登记手续。时至2024年7月27日，根据台湾媒体报道，吴宗宪在受访时透露，他与结婚已三十四年的妻子张葳葳其实分居多年，主要原因在于两人长期生活习惯存在差异。
二零零七年，台北挹翠山庄内吴宗宪的豪宅于深夜遭遇不明人士持枪扫射，整栋房屋的墙面留下了至少四百个弹孔，现场触目惊心。尽管逃过一劫、未受枪伤，吴宗宪本人对外仅轻描淡写地表示这或许只是某种“过火的玩笑”，然而外界普遍流传此事与他因沉迷赌博而积欠巨额债务、进而触怒相关势力有关。二零一一年，吴宗宪因涉及联合掏空台湾联明行动公司一案，被台北有关部门判处二十二个月有期徒刑，缓刑三年执行，并需缴纳三百万新台币的罚金。该案后续审理中，台北地方法院于二零一三年十二月二十七日作出判决，认定吴宗宪违反证券交易法，判处其有期徒刑一年十个月，缓刑三年。二零一四年四月十日，媒体拍到吴宗宪在公园草坪上公然吸食雪茄，完全无视园内设置的禁烟标识，期间还一边抽烟一边进行自拍，行为引发公众议论。二零一五年十月五日，他在台湾某节目中提到“前往大陆赚钱是为了向台湾缴税”的言论，一度激起部分网友的批评声浪。二零一六年十月九日，在金钟奖颁奖典礼上，他与浩角翔起合作表演脱口秀，由于内容被部分观众认为涉及政治暗示，再次招致舆论质疑。 二零二五年七月，吴宗宪女儿吴姗儒在代班主持小S的节目《小姐不熙娣》时，因将脚踩在嘉宾刘宇宁的大头照上，且鞋跟恰好压在照片中人物的眉心位置，事件迅速在网络引发广泛争议与讨论。同年七月二十三日，据台湾媒体报道，小S在大S去世后向节目组《小姐不熙娣》告假半年，制作单位遂邀请吴姗儒代班主持。随后有媒体披露，节目组向金钟奖报名时同时递交了小S与吴姗儒两人的名字，引起小S方面不满；其中部分原因指向同年五月吴宗宪曾在直播中发表针对S家的批评言论。对此，小S方面选择不予回应，而吴宗宪则解释称直播内容经过剪辑，自己当时指责的对象始终是黄子佼，并强调：“徐家遭遇如此重大的变故，我怎么可能出言辱骂，我一直是关心和爱护他们的。”七月三十日，陈汉典出席公开活动时谈及吴宗宪所谓“小S没教养”的争议，他表示：“我确信宪哥并没有那个意思，这一点我非常肯定。他是我事业上的贵人，至于S姐，她同样对我非常照顾、也是我的贵人，夹在中间确实让我感到有些为难。”
吴宗宪无疑是综艺主持领域的天才型人物，他以其表里如一的真实状态和出色的自娱娱人能力，在业界独树一帜。他的主持特色集中体现在机敏滑头与口无遮拦的即兴表达上，其反应速度之快、临场应变之灵巧，堪称行业顶尖水准，极少有人能在这种即兴互动中胜过他，这也逐步塑造出了极具个人辨识度的“吴氏搞笑风格”。他擅长运用时下流行的网络用语，加之自身保持了良好的外形，未显中年发福的常态，这些因素都使他在年轻观众群体中积累了相当高的人气。然而，其时常因口无遮拦而随意发言、喜好挖苦他人、频繁穿插黄色笑话、对女性缺乏足够尊重以及个人生活中持续的负面新闻，也屡屡遭到公众的批评与质疑。尽管如此，纵观整个主持界，吴宗宪所开创并延续的这种独特搞笑风格，其地位与影响力至今依然难以被他人所取代。