一九七八年年初，吴晓东顺利通过考试，进入了河北省艺术学校的话剧班学习，由此正式开启了他的戏剧艺术生涯。完成学业后，他加入了承德话剧团，成为一名专业的话剧演员。在剧团工作期间，吴晓东积极参与艺术创作，跟随团队先后排练并演出了超过十部不同题材与风格的话剧作品。这些剧目历经精心打磨，随后在北京、河北、辽宁等多个省市进行了巡回演出，累计演出场次高达上千场，在广大观众中积累了丰富的舞台实践经验，也为其表演艺术奠定了扎实的基础。
一九八〇年，吴晓东首次接触影视表演，在北京电视台制作的电视剧《结婚现场会》中担任男主角，饰演郑云山一角，由此开启了他的演员生涯。一九八四年，他参与了大型古典名著剧《红楼梦》的拍摄，与众多演员合作，在剧中塑造了外表斯文、内心聪慧的贾府子弟贾芸的形象。值得注意的是，除了完成表演工作之外，在此后长达三年的拍摄周期里，他还兼任了剧组的场记，积累了幕后的制作经验。《红楼梦》拍摄结束后，吴晓东选择继续深造，报考了中央戏剧学院，并于一九八七年以全国专业课第一的优异成绩被该学院导演系录取。完成学业后，他被分配至中国青年艺术剧院（即后来的中国国家话剧院）工作。一九九〇年，吴晓东再度参与由王扶林担任总导演、改编自同名古典名著的古装历史剧《三国演义》，在剧中一人分饰两角：一位是知人善任而又多疑谨慎、奠定三国鼎立局面的吴大帝孙权；另一位则是孙权的父亲、有“江东之虎”之称的孙坚。在此剧拍摄期间，他还同时承担了执行导演的职责。关于吴晓东所饰演的孙权形象，可通过以下剧照一览：《三国演义》剧照《三国演义》剧照《三国演义》剧照《三国演义》剧照《三国演义》剧照《三国演义》剧照。一九九七年，他与孙彦军、陆树铭等演员联袂主演的古装历史人物剧《孙武》播出，在剧中他诠释了曾称霸一时、但最终国破身死的吴王夫差。进入二〇〇〇年，在张国立执导的清装戏说剧《康熙微服私访记3》中，吴晓东饰演了为人阴险狡诈的两江总督噶礼，进一步展现了其在塑造复杂反派角色方面的能力。
在2004年，导演吴晓东执导了一部都市情景剧《幸福生活》，由此展开了他在戏剧与影视领域的多元创作历程。到了2007年，他主演了根据诺贝尔文学奖得主萨拉马戈作品改编的话剧《失明的城市》，在剧中他生动诠释了博尔医生这一角色，展现了其深厚的表演功底。同年，吴晓东还参与了话剧《奇异的插曲》的演出，并在其中成功塑造了达莱尔医生的形象。2009年，他与邓超、安以轩等演员共同出演的金庸武侠剧《倚天屠龙记》正式播出，吴晓东在剧中饰演的杨逍一角令人印象深刻，这个角色不仅相貌俊雅，同时性格冷峻孤傲，其身份是明教的光明左使，也是江湖中闻名遐迩的逍遥二仙之一。2010年，应法国卡斯塔剧院及法国驻华文化处的特别邀请，吴晓东远赴法国参与话剧《仙境指南》的排演工作，他在剧中饰演一位学识渊博的学者，该剧随后参加了中法文化之春艺术节，并先后在北京国家大剧院以及上海、昆明等多个城市进行了巡回演出。同年，由吴晓东与吴秀波、林永健、海清等联袂主演的谍战剧《黎明之前》也与观众见面，他在剧中细腻刻画了医务处长马蔚然这一人物。《黎明之前》马蔚然2011年，吴晓东再次与孙彦军、陆树铭等老搭档合作，出演了一部古装神话剧《香山奇缘》；也在同一年，战争历史剧《中国1945之重庆风云》播出，吴晓东在剧中与张国立、唐国强等演员同台演出，他所饰演的著名将领张治中一角，获得了观众与评论界的广泛关注。2012年，他主演了话剧《理查三世》的中国版本，在剧中扮演了公爵勃金汉这一重要角色。同年，吴晓东还出演了一部现代剧《拯救—戒毒所日记》，在剧中他饰演了艺术家陆楠，进一步拓宽了其表演戏路。
在2015年，这位导演与刘江导演携手合作，共同执导了一部引人入胜的谍战题材电视剧《黎明决战》。随后在2016年，他将创作方向转向日常生活，执导了一部聚焦现实的生活剧《主妇也要拼》，这部作品经过精心筹备与制作，最终于次年即2017年的5月正式与广大观众见面。同年6月17日，他还受邀参加了一场具有特别纪念意义的活动——电视剧《红楼梦》开播三十周年的再聚首音乐会，与众多主创一同回顾了该剧的辉煌历程。时间来到2020年10月18日，由他主演的一部充满民国风情与激烈动作场面的电影《燕子盗》在沈阳关东影城正式宣布开机，进入了紧张的拍摄阶段。2021年5月25日，他参演的一部备受瞩目的重大革命历史题材剧集《光荣与梦想》于北京卫视和东方卫视同步播出，获得了广泛关注。同年10月22日，另一部革命题材电视剧《前行者》也与观众见面，他在剧中生动塑造了鹿友祥这一角色；此外，他还参与了电视剧《大决战》的演出工作。进入2022年，他参演的又一部电视剧作品《幸福到万家》如期播出。2023年，他的演艺活动依然活跃，于5月3日有参演的电视剧《温暖的甜蜜的》播出，随后在11月3日，另一部由其参演的电视剧《神探教授》也登陆荧屏。2024年9月25日，他出席了《第五届庐山国际爱情电影周主题盛典》这一活动，并与演员江一燕共同进行了“发布爱情案之书”的环节。展望2025年，其演艺事业继续推进，在9月16日有参演的电视剧《阵地》播出，紧接着在12月9日，另一部参演电视剧《风与潮》也如期与观众见面。
吴晓东的父亲是一名报社记者，培养了他爱好文学和阅读的习惯。
一九八四年，在参与电视剧《红楼梦》的拍摄工作期间，吴晓东结识了在剧中扮演平儿一角的演员沈琳。两人在剧组日常的相处与合作中逐渐相互了解，彼此产生好感，并由此建立起恋爱关系。经过长达十二年的感情发展，他们最终于一九九六年正式步入婚姻殿堂，组建了家庭。婚后，夫妇二人共同养育了一个女儿，生活美满幸福。
2009年6月，中国电视剧导演工作委员会成立，吴晓东任委员。
吴晓东是一位性格谦和、温文儒雅的演员，他在表演艺术领域拥有极为深厚的功底，凭借其精湛的技艺成功塑造了众多令人印象深刻的鲜活荧幕形象。在电视剧《三国演义》中，吴晓东通过出色而细腻的演绎，将历史人物孙权复杂多面的性格与命运生动地呈现给了广大观众，获得了广泛的认可。此外，他在另一部电视剧《黎明之前》中所饰演的“医务处长马蔚然”，则是一个典型的老好人角色，吴晓东以内敛沉稳的表演方式，深刻诠释出人物内心的善良与持重，充分展现了其扎实的表演功力。吴晓东尤其擅长刻画人物心理的渐变过程，能够将角色从正常状态逐步推向异化的层次演绎得清晰分明、富有说服力。在话剧《失明的城市》的演出中，尽管吴晓东在形体动作和语言表达上呈现出强烈的激动情绪，但其表演深处依然保持着一种理性的控制与节制，使观众在感受戏剧张力的同时，也能体会到演员对角色深刻的理性把握与艺术塑造。