二零一五年年末，演员王毅凡参演了由导演林健龙执导、熊梓淇与祝绪丹共同主演的古装玄幻偶像剧《画心师》。该剧于二零一七年七月在搜狐视频平台播出后获得了广泛关注。剧中，王毅凡所饰演的“无耳琴师”宫楠自幼痴迷琴艺，展现出过人的天赋，其才华甚至令其师感到忌惮，最终遭师傅割去双耳，在痛苦中继续生存。同年，在作品《太极宗师之太极门》中，他扮演了地下党员郭通，为革命事业的胜利献出了自己的生命；年底，他又于《颤抖吧，阿部》中出演北狄大王子一角，剧中该角色被外星势力操控，因而卷入唐代宫廷复杂的权力斗争之中。二零一七年五月，王毅凡在《小乔遇上潘多拉》里饰演了一位暗中倾慕美女主播的隐藏富二代文笔，展现了角色细腻的情感层面。同年七月，他投入电视剧《最后的武林》的拍摄，在剧中塑造了热血正直、对主人忠心耿耿的民国侍卫长顾恺之，呈现了其硬朗而忠诚的人物形象。二零一八年，他参与了公益题材电影《一切如你》的演出，通过作品传递社会关怀。二零二二年三月三十日，其参演的电视剧《东北夜市英雄传》正式播出。进入二零二三年，五月五日，由他主演的短剧《寻梦旅社》在南京开机；六月二十二日，参演的电视剧《古相思曲》与观众见面；十一月四日，另一部参演剧集《风起西州》也相继播出。二零二四年六月二日，他出演的电视剧《墨雨云间》上线；十二月三十日，其主演的微短剧《云天悬明月》也如期播映。二零二五年一月十八日，王毅凡参演的电影《黄沙渡》在网络平台上线；三月二十八日，其出演的电视剧《白事先生》正式播出。同年，由他主演的短剧《读我心后霍家无敌了》在爱奇艺平台播出；七月三十日，参演剧集《龙门诀之大漠风云变》与观众见面；十月二十日，另一部参演作品《暗河传》也顺利播出。十二月一日，其参与演出的电影《村“靓”了》在影院公映，为其演艺履历再添一笔。