二零零二年，王小毅通过出演个人首部电视剧作品《刑警的故事》正式开启了其演艺生涯。次年，他在一部都市情感题材的剧集《居家男人》中扮演了名为大李的角色。到了二零零四年，他有幸在李少红执导的电影《人在北京》中担任男主角，这无疑是他早期演艺事业的一个重要里程碑；同一年，他还与黄渤、陶泽如、孙松、马少骅、高秀敏等众多演员共同出演了都市励志剧《生存之民工》，在剧中他生动刻画了性格孤僻却充满正义感的民工杨志刚这一形象。二零零五年，他参演了由陈坤、郭羡妮、刘松仁、马德钟等人主演的古装剧《争霸传奇》，并在其中饰演了封伍一角。二零零六年，他于都市情感剧《谁与争锋》中出演了卢军；也在同年上映的电影《一座城市和两个女孩》中担纲男一号，成功塑造了名为“阿青”的角色。二零零七年，他主演了一部改编自英国文学《呼啸山庄》的民国情感剧《明日已太远》，在剧中饰演男主角卫天熙；同年，他还在刑侦悬疑剧《水中花》中饰演了王志强这一角色。 二零零八年，他与丁勇岱、徐雅祺、王姬共同主演了都市情感剧《爱的方式》，在剧中他化身为少霞的恋人李潇；此外，在孙红雷主演的谍战剧《潜伏》中，他饰演了潇洒且儒雅的军人廖三民，给观众留下了深刻印象。二零零九年，他与黄渤合作主演了电影《蛋炒饭》；同年，他还主演了由张海迪担任编剧的电影《我的少女时代》。在一部励志剧《乱世玉缘》中，他饰演出身卑微但胸怀坦荡的奴仆梁忠；同年，他还在悬疑侦探剧《大侦探》中担纲了男主角。二零一零年，他与邵兵、张恒共同主演了二十九集国际密战传奇剧《马迭尔旅馆的枪声》，在剧中挑战自我，饰演了反派叛徒江彬；同年，在由管虎执导、闫妮与耿乐主演的抗日剧《女子军魂》中，他饰演了军需处处长涂红旗。 二零一一年，他与高虎、宁静联袂主演了一部近代剧《四川往事之有多少爱可以重来》，在剧中他饰演四川一户盐井巨商的养子孟天慕；同年，在一部长篇历史连续剧《大秦帝国之崛起》中，他诠释了战国时期的传奇人物苏秦。二零一二年，他与金莎、苏青、刘子豪合作主演了近代情感剧《那是一个春天》，在剧中饰演男主角李创。二零一三年，他主演的电视剧《生存之民工》在时隔八年之后更名为《春天里》，并于山东卫视上星首播。二零一四年，他主演了电影《荒村怨灵》，饰演主人公吴振堂。二零一五年十一月，他加盟了由姜伟执导、胡歌、孙红雷、张嘉译等主演的职场商战剧《猎场》；同年，其主演的惊悚电影《荒村怨灵》于十二月十一日上映，他再次饰演了主人公吴振堂。在作品《潜伏》中，他再次扮演了廖三民这一角色。 二零一六年，他凭借主演的电影《野长城》，荣获美国旧金山国际新概念电影节最佳男主角奖，这标志着其演技获得了国际认可；同年，他还投入了自编自导自演的电影《五天六夜》的拍摄工作。二零一七年，他主演了由顾伟导演的电影《二月泉》。二零一八年三月，他与李易峰搭档，主演了由王伟导演的电视剧《隐秘而伟大》；同年九月，在由欧阳奋强监制、梅子导演的电影《情圣曹雪芹》中，他挑战饰演了文学巨匠曹雪芹。二零二一年十月，他与刘牧、陶慧合作，主演了由张涛导演的电影《东北往事·除恶》，在影片中饰演赵红兵。二零二一年十一月六日，他参演的电视剧《大金湖》正式开机。二零二三年三月二十三日至二十六日，他参演的舞台剧《寻味》在国家话剧院剧场成功上演。根据计划，二零二五年六月二十七日，他参演的惊悚电影《山庄·惊魂》将上映；而二零二六年一月十六日，他参演的另一部电影《情缘曹雪芹》也将与观众见面。
在2014年，演员宁静受邀参与了一档广受关注的娱乐访谈类节目《超级访问》。在节目录制过程中，她以坦诚的态度公开回应了个人感情生活，并首次正式承认了与演员王小毅之间存在的恋情关系。由于两人之间存在一定的年龄差距，这段感情也被外界普遍定义为一段姐弟恋。宁静的此番表态在当时引发了媒体与公众的广泛讨论。与此同时，作为事件另一方的王小毅，其个人形象与演艺事业也受到了更多关注，网络上流传着大量他的各类写真照片，这些影像资料从多个角度展现了他的个人风格与银幕魅力，进一步提升了他在公众视野中的知名度。
尽管王小毅参与拍摄的电影作品数量并不算多，但其精湛的演技却堪称业内翘楚。他曾在电视剧《潜伏》中仅有四集的出演，却凭借深入人心的表现赢得了广大观众的由衷喜爱与高度认可，更被众多网友亲切地誉为该剧中的“《潜伏》头号帅哥”。纵观其演艺生涯，王小毅所创作的影视作品可谓硕果累累，角色跨度极为宽广，从坚毅正直的共产党员、朴实辛劳的底层民工，到复杂矛盾的叛徒、温文儒雅的传统书生等，他都能够精准把握并生动演绎，成功塑造出一系列性格鲜明、层次丰富且令人过目难忘的人物形象。此外，从各类曝光的王小毅剧照中，亦能窥见其对于不同角色的细腻揣摩与全心投入。