一九六八年，寺尾聪通过石原裕次郎制作并主演的电影《黑部的太阳》首次登上大银幕，由此正式开启演艺生涯。他顺利成为石原裕次郎的门生，并被业界视为石原军团中极具发展潜力的新人，此后工作重心主要集中在电视剧演出领域。然而，在事业稳步推进的同时，他的健康却亮起了红灯——寺尾聪被确诊患有穿孔性胃溃疡，不得不接受外科手术，切除了大部分胃部组织。为了彻底康复，术后他前往东南亚进行长期静养，每日于海边休憩晒太阳，使得肤色显著加深，身体创口也日渐愈合。当他结束疗养重返日本时，其外貌与气质已与往日大不相同，几乎判若两人。一九八一年，寺尾聪凭借单曲《红宝石戒指》取得重大突破，一举夺得第二十三届日本唱片大奖以及FNS歌谣祭的金奖荣誉，并在同年获邀登上NHK红白歌合战的舞台。进入八十年代，他接连主演了由黑泽明执导的影片《乱》《梦》《袅袅夕阳情》，在这些作品中的表现愈发沉稳精湛，演技获得广泛认可。二零零一年，他主演了根据黑泽明遗稿改编的电影《雨停了》，并凭借此片荣获日本电影学院奖的最佳男主角奖。值得注意的是，在日本娱乐界历史上，能够同时将日本唱片大奖与日本电影学院奖最佳男主角奖这两项殊荣集于一身的艺人，至今唯有寺尾聪一人。四年后，他因在作品《半告白》中的出色演绎，再次夺得日本电影学院奖最佳男主角奖，被许多影评人与观众誉为“黑泽明最后的得意弟子”。二零零八年，寺尾聪获颁紫绶褒章，而他的父亲宇野重吉也曾获得过同一荣誉，成就了一段父子同获勋章的佳话。二零一二年六月十六日，由他主演的电视剧《永远之泉》正式播出。次年，他在电视剧《chicken game》中饰演一位因交通事故沉睡四十五年后突然苏醒的男子，角色极具挑战性。二零一五年，他出演了电影《信长燃烧》，在片中化身与织田信长敌对的公家贵族近卫前久；同年也参与了电视剧《欢迎来我家》的演出。二零一六年，他主演了TBS电视台周日九点档的新剧《敬仰吾师》。二零一七年十月，他出演了TBS剧集《陆王》。二零二三年四月，他参演的电视剧《LAST MAN-全盲搜查官-》播出；同年九月一日，其参演的电影《你好，妈妈》于影院上映。二零二四年七月五日，由他参与配音的动画电影《阁楼的拉杰》在Netflix平台上线。二零二五年四月四日，他参演的电影《在Angie的酒吧相见吧》上映；随后于五月十六日，其出演的另一部电影《金子差入店》在日本公映；五月二十三日，由他主演的电影《父亲与我的永恒之歌》也在日本与观众见面。二零二六年一月八日，他参演的电视剧《米之女——国税局资料调查课·杂国室》如期播出。