二零零三年，申东旭通过韩国KBS电视台第二十期公开招募演员的选拔并顺利合格，由此正式开启了他的演艺生涯。次年，即二零零四年六月六日，他与池贤宇、吴允儿等演员合作主演的青春励志题材剧集《你会知道的》于KBS电视台正式播出；随后在九月八日，他参与出演的女性励志剧《第二次求婚》也在同一电视台与观众见面；紧接着在九月十三日，他与安在旭、蔡琳等知名演员共同出演的都市言情喜剧《噢！必胜，奉顺英》登陆KBS荧屏，他在剧中饰演了与主角吴必胜同父异母的兄弟吴俊秀一角；到了十一月八日，他又与苏志燮、林秀晶等合作，出演的亲情主题剧集《对不起，我爱你》于KBS电视台播出。进入二零零五年，二月十六日，他与宋允儿、车仁表联袂出演的都市爱情剧《悲伤较量》在SBS电视台播出；同年六月十一日，他与李钟原、姜南吉等演员合作出演的家庭情感剧《再见吧，悲伤》在KBS电视台与观众见面。 二零零六年三月十三日，申东旭与李秀景搭档主演的青春爱情剧《灵魂伴侣》在MBC电视台开播，他在剧中塑造了一个满口甜言蜜语的花花公子形象，角色名为东旭；同年九月十八日，他与韩智慧搭档主演的职场励志剧《白云阶梯》于KBS电视台开播，他饰演了一位没有医疗资格证的假医生崔钟秀。二零零七年五月十六日，他与朴信阳、朴真熙等共同出演的都市爱情剧《钱的战争》在SBS电视台播出，他饰演了高利贷业者河宇成，并凭借在此剧中的出色表现获得了SBS演技大赏的新星奖项。二零零八年三月五日，他与金荷娜、朴龙河共同出演的都市爱情剧《爱情正在直播》在SBS电视台进行了首播。 二零一零年一月四日，他与金志勋、崔贞媛领衔主演的都市情感剧《请摘星星给我》于SBS电视台首播，他在剧中扮演了JK生命系统支援部部长元俊河。二零一六年十一月二十一日，申东旭在演艺事业之外拓展了创作领域，出版了他个人独立创作的第一本长篇科幻小说《씁니다,우주일지》。二零一七年五月二十二日，他与李诗英、金英光、金泰勋等合作出演的推理悬疑剧《守望者》在MBC电视台首播，他饰演了神父李冠宇一角，并凭借该角色获得了MBC演技大赏月火剧部门的黄金演技奖提名；同年八月十六日，他发行了个人首张音乐专辑《수고했어》，展现了其在音乐方面的才华。 二零一八年三月十日，他与李光洙、郑裕美等共同出演的都市情感剧《Live》在tvN有线电视台播出，他饰演了一位正直能干、重义气且性格良好的警长崔明浩；同年十月十一日，他与权俞利搭档主演的都市情感剧《大长今在看着》在MBC电视台首播，他在剧中饰演了拥有绝对味觉超能力的角色韩山海，并凭借此剧获得了MBC演艺大赏情境喜剧部门的最佳艺人奖。二零二零年一月六日，他与韩石圭、安孝燮、李圣经等联合主演的医疗爱情剧《浪漫医生金师傅2》在SBS电视台首播，他饰演了骨科医生裴文正；同年六月一日，他与韩艺璃、金基石、秋瓷炫等联合主演的家庭情感剧《了解的不多也无妨，是一家人》播出，他在剧中饰演了P&Fbook出版社的副代表林建周。二零二二年，他参演了电视剧《今天开始我们》。在其演艺生涯的各个阶段，除了紧张的拍戏工作，申东旭也经历了诸如服兵役等个人生活的重要阶段，同时接受了诸多媒体采访，并留下了大量丰富的剧照资料，这些影像记录了他不同时期在各类作品中的多样角色与精彩瞬间。
二零一零年七月，正在入伍服役的申东旭在军营中突然晕倒，随后被紧急送往国军医院接受全面检查与诊治。经过详细诊断，他被确认罹患了一种罕见的疾病，即“复杂性局部痛综合征（Complex regional pain syndrome, CRPS）”。这一病症给他的身心健康带来了严峻挑战。至二零一一年七月，因健康原因申东旭提前结束军旅生涯，正式退伍。此后，他开始了漫长而艰辛的康复之路，持续进行了长达七年的系统治疗与专心休养。直到二零一八年，申东旭通过其所属经纪公司对外透露了自己的感情状况，承认身边有一位比他年轻九岁的女友。据悉，两人相识已有相当长的时间，但直到二零一八年三月，彼此的关系才逐渐从朋友发展为恋人。这位女友的职业是一名韩医师，并且长期以来一直是申东旭的支持者与粉丝，在申东旭治疗和恢复的过程中也给予了陪伴与关怀。
自2017年1月开始，演员申东旭便借助DAUM网站旗下的storyfunding平台，发起了一项以“培养宇宙狂粉”为主题的公开募款活动。此次募得款项随后与茶山BOOKS出版社合作，共同向韩国白血病儿童癌症协会捐赠了共计480册优质科学图书，旨在为患病儿童提供知识与精神支持。同年6月，申东旭又携手多位演艺界人士，将整理出的旧衣物捐赠至黎巴嫩，用以援助那些因叙利亚内战而流离失所的难民群体，为他们送去一份切实的温暖。此外，在2017年内，申东旭还将个人发行音乐专辑所获得的全年收益，悉数捐赠给了罹患不治之症的病患，以此表达对弱势群体的持续关怀。进入2018年5月，鉴于其长期贡献与积极影响，申东旭正式受邀担任韩国白血病儿童癌症协会的宣传大使。在此身份下，他积极参与到提升公众对儿童癌症认知的各类宣导活动中，并致力于协助协会筹集治疗基金，为改善患病儿童的医疗条件与生存环境贡献着自己的力量。
申东旭拥有高挑挺拔的身材和纯真温和的微笑，其外形令人自然而然地产生好感，言行举止更是始终得体，处处流露出谦恭与礼貌。在悬疑题材作品《守望者》中，他饰演了一位神职人员，尽管并非故事的核心主角，却凭借独特的气质格外引人注目，尤其能够吸引那些关注演员外貌的观众的目光。面容清秀而迷人的申东旭，身穿一袭合体的黑色神父长袍，手持圣经与十字架，即便只是寻常行走于路上，也能展现出仿佛置身时装T台般的优雅与气场。而在职场励志剧《白云阶梯》中，观众则有机会领略到申东旭充满爆发力的精湛表演，他的演技水平与其出众的外形一样值得称道。他那双眼睛中透出的纯净、内心蕴藏的决断，以及脸上细腻呈现的挣扎情绪，都牢牢吸引着人们的视线；尤其当泪水悄然划过他的脸颊时，观众才真正察觉到这位演员体内所蕴含的、一种隐忍而深厚的表演张力。