2006年2月，南奎丽作为女子组合Seeya的成员正式出道，随组合发行了首张专辑《First Mind》。这张专辑总共收录了12首歌曲，其中包括《女人的香气》、《鞋》以及《爱》等作品，标志着她的歌手生涯由此开启。同年9月，南奎丽随Seeya组合在第3届亚洲音乐节上荣获新人奖项，获得了业界的初步认可。2007年4月，她为电视剧《无法阻挡的婚姻》献唱了插曲《深夜飞行》，进一步展现了她在演唱方面的才华。到了5月，Seeya组合推出了第二张专辑《Lovely Sweet Heart》，其主打歌《爱情的问候》是一首旋律尤为温柔动人的歌曲。同年11月，南奎丽还与李弘基合作，共同为电影《无法阻挡的婚姻》演唱了插曲《最近的我》。2008年1月，南奎丽随组合发行了一张翻唱专辑《CALIFORNIA DREAM》，这张专辑收录了包括《悲伤的脚步》和《那样也好》在内的共11首歌曲。然而在同年7月，南奎丽正式宣布退出Seeya组合，开始以个人身份在演艺界展开活动。8月，她出演了恐怖电影《考死》，在片中饰演性格正直且坚强的女高中生姜伊娜一角，并亲自演唱了该影片的主题曲《男子》。9月，在她退出前参与录制的Seeya组合第三张专辑《Brillant Chance》得以发行，其主打曲《Hot Girl》是一首节奏明快、充满活力的电子舞曲。2009年，南奎丽为电影《比悲伤更悲伤的故事》献唱了主题曲《想见到的脸》。2010年，她与宋昌义、李尚禹等演员合作，出演了家庭剧《人生是美丽的》，在剧中饰演备受家人宠爱、生活幸福的女孩杨巧荣。凭借在此剧中的表现，她获得了SBS演技大赏的新星奖，并成功入围第47届百想艺术大赏电视剧部门的最佳新人女演员奖。2011年1月，南奎丽与SeeYa组合的前成员金妍智、李宝岚重新聚首，共同发表了精选辑《See You Again》。这张专辑不仅收录了SeeYa以往发行的13首歌曲，还特别加入了《我眼中帅气的他》和《The Last》两首全新作品。同年3月，她与李枖原、赵显宰、丁一宇等联袂主演了奇幻爱情剧《49日》，饰演了一位不谙世事、性格乐观单纯的女孩申智贤。10月，她特别出演了电影《偶像先生》，并为其演唱了主题曲《只能看到你》。2012年5月，在时隔7个月之后，南奎丽重返歌坛，发行了抒情歌曲《那个男人》，这首歌曲随后还被选为电视剧《时尚王》的插曲。同年8月，她主演了爱情喜剧《海云台恋人们》，在剧中饰演外表性格冷漠但内心十分单纯的皮鞋设计师尹世娜，并演唱了与该剧同名的主题曲。2013年5月，南奎丽首次在影视剧中担当女主角，与郑敬淏搭档主演了刑侦剧《无情都市》，饰演了潜入贩毒集团内部进行调查的卧底女警尹秀敏。6月，她与经纪公司Namoo Actors正式签约。2014年5月，她主演了科幻电影《新村僵尸漫画》，在其中的单元故事《看见你》里饰演了一名僵尸少女。8月，她与Namoo Actors的合约期满，并未选择续约；同月，她与贾乃亮、张佑赫合作，主演了都市爱情剧《千金保姆》，饰演霸道任性的千金大小姐薛嘉宝。10月，她转而与经纪公司SidusHQ签约。12月，南奎丽发行了纪念奥黛丽·赫本诞生85周年的数码单曲《月亮河》。2015年，她搭档于小彤，主演了中韩合拍的网络剧《SWAN他的秘密》，饰演与前夫以商业搭档身份共同经营美容诊所的金敏西。2016年，南奎丽出演了由著名编剧金秀贤执笔的周末家庭剧《对，就是那样》，饰演了为实现演员梦想而不懈努力的角色李娜英。2017年，她携手吴志浩、张素妍等演员，主演了由郑仁峰执导的电影《嫉妒的历史》。同年，她还出演了惊悚悬疑电影《Dejavu》，在片中饰演了一位因神经衰弱和记忆混乱而逐渐变得歇斯底里的女主人公。2021年，南奎丽参演了电视剧《你是我的春天》，继续着她的演艺事业。
2015年7月13日，韩国女演员兼歌手南圭丽出席了于首尔广津区广壮洞举办的一场重要活动。该活动是名为“Electrodash SEOUL”的电子音乐主题马拉松的官方宣传大使委任仪式。在仪式现场，南圭丽正式从主办方手中接受了委任状，荣幸地担任起该项赛事的宣传大使一职。此次委任旨在借助其公众影响力，进一步推广这项融合了音乐与运动的时尚城市活动，吸引更多市民与年轻群体的关注与参与。南奎丽在活动现场也表达了对于此次合作的期待与热情。
南奎丽近期为某知名时尚美容杂志拍摄了一组以自然环保为主题的写真大片，她将标志性的长卷发随意披散在肩头，搭配近乎裸妆的清新妆面，更加凸显出她原本就十分精致的五官轮廓。在音乐方面，南奎丽运用其特有的宛如耳语般轻柔的唱腔，重新演绎了经典歌曲《月亮河》，她在原曲充满感性的节奏基底中，巧妙地融入了现代流行音乐的元素，这一创新尝试早已引来众多乐迷的期待。戏剧表演领域亦是南奎丽展现才华的舞台，她在独幕剧《室友》中凭借细腻入微的情感表达与层次分明的演技收获了业界的一致好评；随后，在长篇家庭剧《人生很美丽》中，她同样以稳定而出色的表现深入人心，赢得了广大观众的喜爱与认可。此外，南奎丽还为时尚杂志《CeCi》拍摄了一组洋溢着浪漫氛围的写真，画面中她以粉色系妆容出镜，既展现了浪漫风情又不失性感韵味，其如婴儿般细致光滑的肌肤状态更是令人称羡。无论是通过多变发型塑造的多样风格，还是那双柔美中暗藏魅惑的动人眼眸，南奎丽总能以独特的个人魅力吸引众人的目光，让人不禁为之心动。
韩国艺人南奎丽曾因其前经纪人朴某提起诉讼而陷入法律纠纷，朴某指控南奎丽在未获得其明确许可的情况下擅自开展演艺活动，这一行为涉嫌违反双方此前约定的合约条款。该案件经由首尔中央法院民事和议30部审理后，于2008年03月16日正式作出判决，裁定南奎丽需向前经纪人朴某支付赔偿金共计1700万韩元，折合当时汇率约相当于12万元人民币。根据法院公布的资料显示，此次判决主要基于双方合约履行过程中产生的争议，并依据相关法律对演艺经纪关系的约束力进行了确认。截至目前，南奎丽与其前经纪人朴某双方均未就法院作出的该项判罚结果公开表示异议或提出进一步上诉，案件至此已告一段落。