二零零五年，她报名参加了第六届《明日之星》的比赛，并在最终的总决赛中凭借出色的表现赢得了季军，同时还被授予了最具潜质奖的荣誉；就在同一年，她选择从中国歌舞团离职，随后顺利考入了中央戏剧学院，开始了系统的表演学习。在校求学期间，她积极参与舞台实践，先后参演了《北京人》、《朱莉小姐》、《三姐妹》等多部话剧，通过这些演出积累了宝贵的舞台经验。到了二零零七年，她又报名参加了湖南卫视《快乐男声》在北京设立的报名点选拔赛，在海选环节中，她演唱了一段富有特色的戏曲片段，给评委留下了印象；然而，由于当时学业任务较为繁重，为了专注于在校的学习，她最终没有继续参与后续的比赛进程。
二零一零年，他受邀客串了由著名导演陈凯歌执导的古装电影《赵氏孤儿》，并在其中饰演了田将军这一角色，由此开启了一段更为丰富的演艺旅程。进入二零一一年，他迎来了个人首部电视剧作品《谍战深海》，正式在电视荧屏上亮相；同年，他的身影还出现在由黄觉、边潇潇联袂主演的谍战题材剧集《生死钟声》之中；此外，在王晓明导演执导的抗战剧《铁血壮士》里，他塑造了庄峰这一人物，并与实力派演员柳云龙上演了精彩的对手戏；同样是这一年，他参演了由马天宇、夏侯琪誉、崔心心等主演的古装穿越探案剧《四手妙弹》，饰演金船帮成员雷鸣，这也是他演艺生涯中首次尝试古装电视剧的拍摄。 时间来到二零一二年，他与董维嘉合作，共同主演了时尚青春励志剧《野鸽子》，在剧中担纲男一号周游，这标志着他首次在电视剧中担任男主角；同年，他还与吕红旭、王雷、孙韬杰等人合作，主演了温情宠物题材电影《金牌流浪狗》，在片中诠释了心灵导师翟奇这一角色；也是在这一年，他在余蒨蒨导演执导的都市情感剧《大女遭遇怪爸爸》中再次出任男主角，饰演了黄晓东。二零一三年，他参演了由张嘉译领衔主演的都市情感剧《妻子不设防》；同年，他还与江宏恩、李修蒙、温峥嵘等演员合作，主演了民国励志传奇剧《如锦》，在剧中成功塑造了曹家大少爷曹兆康的形象。 二零一四年，他参演了由导演杨磊执导、编剧徐兵执笔的热血抗战剧《战鼓擂》。同年一月二十一日，由其主演的温情宠物电影《金牌流浪狗》正式登陆院线上映；此外，他还与李依伊、田苏灏合作，主演了惊悚悬疑题材电影《孤岛惊魂3》，在片中饰演了身为惊悚小说家的男主角左展鹏。二零一五年，他与刘恺威、李溪芮、张佳宁等演员共同主演了抗战剧《蜂鸟》，在剧中饰演了具有典型双重性格的男二号顾家兴，其表演获得了关注。 二零一六年三月二十一日，其主演的田园法制轻喜剧《小镇大法官》在中央电视台综合频道播出，他在剧中饰演了外表冷峻但内心单纯的牛天；同年，他还主演了一部涉案题材剧集《生死戒毒》。二零一七年，他搭档李小璐、李佳航出演了电视剧《读心》，剧中他首次挑战临床医生安东一角，据悉为演好角色他曾潜心恶补医学知识；随后，其主演的抗战剧《李三枪》也相继播出；同年，他还在陈坤、倪妮主演的古装剧《凰权·弈天下》中出演，饰演了姚扬宇。 二零一八年，他与杜淳、刘奕君等演员共同拍摄了爱奇艺出品的网络剧《无主之城》，在剧中饰演了隐忍而神秘的外科医生秦奋。二零一九年，他参演了古装探案剧《成化十四年》，饰演医生裴淮；同时，他也在都市情感剧《三十而已》中亮相，饰演咖啡店老板姜辰；同年十二月十一日，其主演的都市情感剧《梦在海这边》首播，他在剧中饰演了在美国求学的中国留学生李十一。 二零二零年一月二十六日，其主演的都市情感剧《下一站是幸福》播出；同年七月三日，他参演的科幻剧《只好背叛地球了》也与观众见面。二零二一年五月三日，其主演的大型创业题材电视剧《温州三家人》播出，他在剧中饰演男主角潘小勇；九月八日，其主演的民国剧《光芒》播出；十二月二十六日，其主演的当代军旅史诗剧《王牌部队》正式开播。二零二二年七月九日，其主演的电视剧《老家伙》宣布杀青；八月一日，其主演的都市情感群像剧《第二次拥抱》顺利播出。
二零二五年五月七日，演员毛毅的妻子侯梦莎女士通过公开渠道向外界宣布了怀孕的喜讯，这一消息迅速获得了众多亲友与粉丝的祝福。随后在同年八月一日，侯梦莎与毛毅夫妇二人再次通过其个人社交平台共同发布消息，正式宣布女儿已平安降生，并分享了初为父母的喜悦与感激之情。这一连串的好消息完整记录了他们家庭新生命从孕育到诞生的幸福历程，也引发了公众的广泛关注与诚挚祝贺。
在电视剧《如锦》中，毛毅通过对“曹兆康”这一角色的精彩演绎，取得了显著的成功，其表现令广大观众与业内人士均感到耳目一新。尤为值得一提的是，毛毅在人物故事脉络与情感发展层次上，有意突破了传统富家少爷形象的固有框架，实现了某种程度的颠覆与创新，并在此过程中进一步锤炼和提升了自身的表演功底。回顾毛毅的演艺生涯，他在多部影视作品中成功塑造了众多性格鲜明、彼此迥异的角色，例如《野鸭子》中那个既令人倍感亲切又不失贵气的富二代周游，以及《谍战深海》里气质独特的夏宁等。这些生动而立体的角色，不仅让观众记住了他那张颇具亲和力的面孔，也展现了他驾驭不同人物的能力。毛毅凭借其细腻入微的演技和独具辨识度的外型，在行业内获得了相当的关注度，他所饰演的角色大多呈现出阳光帅气的特质。尽管启用新人担任男一号通常存在一定的市场风险，但毛毅在镜头前的表现却全然不见新人的青涩，其扎实的演技和全情投入的专注态度，彻底征服了剧组的主创团队。到拍摄后期，他甚至无需过多修饰，只要往场景中一站，众人便自然而然地觉得，周游这个角色就应该是他呈现的样子。作为一名年轻演员，毛毅所取得的成就和付出的努力已经相当出色。纵观《如锦》的整体人物构架，剧中充斥着大量沉闷且带有悲情色彩的角色，占据了相当大的比重。正是基于这种整体氛围的考量，我与毛毅经过深入沟通后达成共识，决定为“曹兆康”这个人物注入一些喜剧性的元素。为此，毛毅刻意将角色身上那种“坏劲儿”外化到表面表演之中，通过这种处理方式，使得人物整体观感变得阳光而可爱。这种试图打破固有符号、赋予角色复杂层次的表演方式，在实际演绎中具有较高的难度，但毛毅的完成度却令人赞赏。