一九九零年，吕行首次登上大银幕，其参演的悬疑题材电影《紧急追捕》正式公映，由此开启了他的演艺生涯。时隔近十年，即一九九九年，他出现在电视剧《庄稼院里的年轻人》之中，通过饰演常友这一角色，进一步积累了表演经验。进入新世纪后的二零零一年，他与申军谊、韩青等演员合作，共同出演了一部悬疑刑侦题材的剧集《紧急追捕》，在剧中展现了其塑造复杂角色的能力。二零零三年八月，吕行参与了由赵文卓、贾静雯领衔主演的古装剧《神医侠侣》的拍摄，并在其中诠释了项云这个人物。次年四月，他加入了由何润东、高圆圆、归亚蕾等人主演、讲述唐太宗李世民青年时代故事的电视剧《秦王李世民》，成功塑造了刘文静这一历史人物形象；同年七月，他又投入了一部描绘清朝著名词人纳兰容若跌宕起伏情感经历的电视剧《烟花三月》的创作，在剧中挑战了康熙皇帝这一重要角色。 二零零五年五月，吕行在苏有朋与张娜拉联袂主演的古装轻喜剧《刁蛮公主》中亮相，饰演了白云飞一角；到了十月，他参与拍摄了一部基于《唐书》创作、旨在反映唐太宗贞观之治盛世景象的历史正剧《贞观之治》，在剧中扮演了唐太宗李世民的长子，即太子李承乾。二零零六年三月，他与于和伟、许晴等演员合作，共同出演了一部聚焦商业领域的作品《局中局》，在剧中化身为一位杂志摄影记者简华。二零零七年是其涉足电影领域的重要一年：六月，他拍摄了个人首部电影作品《东方大港》，饰演角色陈泓；九月，他与范冰冰、孔维等人共同主演了贺岁档电影《命运呼叫转移》，出演了名为跃东的人物；紧接着在十月，他又搭档徐峥、刘仪伟、范冰冰，参与了另一部贺岁电影《爱情呼叫转移》的演出，在片中饰演老张。 二零零八年五月，吕行与涓子、奚美娟共同主演了根据作家池莉小说《所以》改编而成的电视剧《爱有多远》，他饰演的角色是关淳；同月七日，他在左小青与陶虹主演的一部以女性视角展开的轻喜剧《好孕来临》中，出演了刘云华一角；同年十月，他再次担纲主角，与刘孜、曾黎共同主演了一部抗战题材的影视作品《花篮花儿香》，饰演了男主角周云彪。最后，在二零零九年六月，他友情客串了由刘仪伟首次独立执导的电影《火星宝贝之火星没事》，在片中短暂但令人印象地诠释了一位医生的角色。
二零一零年六月，他与文章、白百何、张静初等演员合作，共同出演了一部聚焦都市情感的电视剧《万有引力》，在剧中饰演了名为风雷的角色；同年八月，他又在一部充满浪漫主义色彩、反映上世纪七十年代工人工作与生活风貌的电视剧《师傅》中出演了谢思雨一角；也在这一年，他携手赵立新、焦俊艳，主演了一部具有红色年代背景的谍战剧《永不消逝的电波》，并在其中挑战了反派角色赵子岐。进入二零一一年六月，他主演了根据作家许开祯小说《凉州往事》改编而成的作品《光荣大地》，诠释了机灵圆滑的栓伍子；九月，他与张恒联袂主演了一部国际密战题材的剧集《马迭尔旅馆的枪声》，扮演了被称为“满洲之狐”的高恒书；到了十二月，他又与丁志诚、邹涵虹等演员共同出演了当年的年度谍战大戏《神枪手》，在剧中塑造了冷酷无情的杀手宫十一这一形象。二零一二年二月，他与李幼斌、史兰芽、隋俊波等合作，主演了一部贺岁档的家庭轻喜剧《老严有女不愁嫁》，饰演了先锋艺术潮人葛大码；五月，他又和高云翔、张铁林、吕夏一同主演了一部抗日题材电视剧《刀影》，出演了上海滩第一杀手杜善起；随后，他加盟了由周渝民、王学圻、张钧甯共同主演的长篇抗战剧《彼岸1945》，在剧中饰演了一名国民党士兵童山。二零一三年六月，在曾丽珍执导的都市情感励志剧《恋恋不忘》中，他饰演了厉氏集团特别助理林建东。二零一四年三月，他在刘德华领衔主演的内地首部以“打拐”为主题的电影《失孤》中客串出演了一个城管角色。二零一五年，他参演了电影《万物生长》；同年，吕行在时隔八年之后，与自己的舅舅葛优共同出演了电影《罗曼蒂克消亡史》；此外，他还在抗战大戏《政委》中饰演了铁骨铮铮的英雄人物宋云杰。二零一七年十二月二十一日晚，他凭借在电影《罗曼蒂克消亡史》中的精彩表现，成功夺得第九届澳门国际电影节的最佳新人奖。二零一八年十二月二十九日，他参演的喜剧电影《断片之险途夺宝》正式上映。二零一九年二月十四日，他参演的电视剧《东宫》播出，在剧中饰演了高显一角；同年九月二十日，他参演的另一部电影《决胜时刻》也登陆大银幕，与观众见面。
在2020年2月21日，由该演员担任主演的悬疑古装言情探案剧《两世欢》正式与观众见面，拉开了其近年演艺活动的序幕。随后在2021年3月8日，其参演的奇幻悬爱剧《司藤》也顺利播出；同年，他还参与了电视剧《真相》的拍摄工作；并于12月3日，其参演的电影作品《古董局中局》登陆院线，与广大影迷见面。进入2022年，他参演的电视剧《月歌行》如期播出，延续了其活跃的荧屏表现。时间来到2023年，在10月27日，由其主演的喜剧电影《二手杰作》欢乐上映；紧接着在11月28日，其主演的原创古装传奇剧《一念关山》也正式播出，他在剧中精彩演绎了杜长史这一角色；同年12月30日，其参演的另一部电影《非诚勿扰3》也登上大银幕。2024年的演艺事业同样充实，8月23日，其参演的电影《刺猬》上映，他在片中生动塑造了三姑父的形象；随后在10月1日，其参演的电影《爆款好人》也如期公映。展望已公布的未来计划，2025年2月7日，其参演的电视剧《掌心》将迎来首播；同年6月26日，另一部参演的电视剧《书卷一梦》也将播出；此外在8月18日，其参演的电视剧《子夜归》同样计划与观众见面，展现出其持续而丰富的艺术创作轨迹。
演员吕行与贾静雯的缘分始于共同出演电视剧《神医侠侣》的合作经历，两人在剧组相识并逐渐发展为恋人关系。这段感情的开始颇为迅速，充满了戏剧性的邂逅色彩，然而其发展过程却未能长久稳定，最终两人的恋情也如同开始那般，在短暂交汇后便匆匆画上了句点，留给外界一个短暂而印象深刻的记忆。
二零零七年十二月，中国红十字会总会预防艾滋病工作办公室与美嘉欢乐影城联合策划并启动了名为“我在新年许下愿望”的专项慈善活动，旨在通过电影专场的形式为受艾滋病影响的孤儿募集善款。在此期间，主办方特别举办了一场捐助艾滋孤儿的慈善电影专场，本人有幸受邀参与此次活动。在专场现场，我积极响应倡议，亲身发起并动员了面向现场观众的捐款行动，呼吁大家共同奉献爱心，为改善这些孤儿的生活与教育条件贡献一份力量。
在参与电视剧《刀影》的拍摄过程中，吕行有意收敛了以往饰演杀手角色时所展现出的那种冷峻气质，同时也并未刻意营造过度温柔的表演状态，而是选择以真挚自然的情感流露，深入刻画人物内心善良的本质。他巧妙地采用以静制动的手法，将原本充满紧张对峙氛围的戏剧场景，通过沉静而富有张力的方式细腻呈现出来。吕行出生于哈尔滨，成长环境赋予了他如同典型东北人那般豪爽直率的“纯爷们”性格特质，然而在对待家人与朋友时，他却展现出心思细腻、关怀备至的一面，凡事都考虑得十分周全。这种外显刚毅、内藏柔情的性格特点，与他在剧中所扮演的林特助角色形象形成了颇为有趣的呼应，两者在责任感与细致入微的处事风格上有着高度的相似性。