二零一二年四月，一部根据金庸先生同名武侠小说改编的话剧《鹿鼎记》推出了全新的演员阵容，并在上海话剧艺术中心隆重首演。当时即将从学校毕业的李梓溪，经过多轮严格的选拔，最终成功入选，成为了该剧3.0版本中“建宁公主”一角的扮演者，由此正式开启了她的舞台演艺生涯。次年二月，在先后主演了《撒娇女王》和《失恋33天》等多部舞台剧作品之后，李梓溪与青年演员兰海蒙一同接替了原主演郭京飞与钱芳，在舞台剧《武林外传》中担纲女一号，饰演了名为定春的重要角色。二零一五年七月四日，由知名导演何念执导的青春励志题材喜剧《淑女涩男》于安徽卫视与观众见面，李梓溪在剧中挑战了一个颇具难度的角色，饰演了一位患有精神分裂症的“资深患者”余娅；同年九月二十七日，她代表《淑女涩男》剧组出席了安徽卫视的中秋晚会，并参与了相关演出活动。 时间来到二零一七年，李梓溪在电视剧《夏至未至》中出演了女主角立夏的同桌，一位戴着牙套、性格鲜明的女孩陈文婧；就在同年四月，她参演的另一部由朱亚文和王丽坤联袂主演的爱情剧《漂洋过海来看你》也正式播出，她在剧中扮演了男主角的同事董佳佳；到了九月，她主演的爱情题材电影《魔都爱之十二星座》登陆院线，她在片中饰演了角色宛真。二零一八年一月，她出演的电视剧《乱世危情》播出，她在剧中塑造了李芙蓉这一人物形象；此外，她还在《夏至未至》中再次饰演了陈文婧一角。 二零一九年九月二十五日，由导演陈世峄执导，邢昭林、白鹿领衔主演的都市爱情网络剧《世界欠我一个初恋》在爱奇艺平台上线，李梓溪在剧中饰演了徐依依；自同年十一月起，她开始主演由染空间出品并制作的舞台剧《仙剑奇侠传》，在其中诠释了“初生版”的经典角色赵灵儿。二零二零年五月二十六日，她参演的都市情感剧《谁说我结不了婚》播出，她在剧中扮演了董婷婷。 进入二零二一年，李梓溪在六月主演了原创音乐剧《生死签》；同年，她还参演了音乐剧《蛋壳里的心跳》和《最美的一天》。二零二二年，她与张博俊等演员共同主演了环境式音乐剧《致爱》；同年十一月十日，她领衔主演的青春爆笑喜剧《我才不要和你做朋友呢》在上海美琪大戏院成功上演。二零二三年六月二十三日，她主演的情景喜剧《疯狂剧团》播出，她在剧中饰演了一位话剧团的女演员。展望已公布的日程，二零二五年一月十九日至二十五日，她主演的话剧《鹿鼎记》将在上海话剧艺术中心·艺术剧院隆重开演；同年九月二十六日，她参加的综艺节目《喜人奇妙夜第二季》也将播出；而在十一月十日，她主演的短剧《我在冷宫做月嫂》同样会与观众见面。
李梓溪的丈夫是蒋运。
在安徽卫视举办的中秋晚会现场，演员李梓溪以一身洁白长裙亮相，整体造型既显清新又不失一丝恰到好处的性感，与她此前在《淑女涩男》中所塑造的余娅那种颇具“女屌丝”特质的人物形象形成了鲜明对比。她梳着可爱的丸子头发型，更为其整体气质增添了几分灵动与俏皮之感，令观众眼前一亮。