一九九九年，李世恩报名参加了MBC电视台举办的第28期演艺人才培训班，并由此开启了她的演艺之路。在培训结束后，她最初以模特身份活跃，为多家时尚杂志拍摄了时装图片。进入千禧年，也就是二〇〇〇年，李世恩凭借出演惊悚电影《血滩屠亡》正式踏入演艺圈。到了二〇〇二年，一部由安在模、金英哲、张东植等人领衔主演的电视剧《野人时代》与观众见面，李世恩因在该剧中的出色表现，荣获了当年SBS演技大赏的最佳女配角奖项。次年，即二〇〇三年，她参演了由李英爱、池珍熙、林湖、洪莉娜、梁美京等众多明星主演的大型励志古装历史剧《大长今》，在剧中她饰演了视女主角长今为对手的内医院医女“阿烈”一角，这个富有挑战性的角色让她获得了广泛的关注。 二〇〇四年，李世恩与金圭莉、李宥利合作，主演了由知名导演安兵基执导的恐怖电影《笔仙》，她在片中饰演了被笔仙鬼魂附身的核心人物“李玉甄”，其表演给观众留下了深刻印象。二〇〇五年二月十四日，由李大荣执导，韩惠珍、姜至奂、尹汝贞、金子玉、梁美京等人主演的长篇青春励志剧《加油！金顺》首播，李世恩在剧中成功塑造了张博士家中那位骄横跋扈的大女儿“张银珠”的形象；同年十月五日，她与金媛熙、李奎汉等人共同主演的时尚爱情剧《爱情需要奇迹》也与观众见面，她饰演了一位自信好强、个性鲜明的现实主义者“刘诗比”。 时间来到二〇〇六年，七月八日，她参演了由李泰坤、黄仁英、朴诗妍主演的古装科幻喜剧《渊盖苏文》，在剧中饰演了渊盖苏文的继室“高素媛”；同年十月，她受邀担任了复活乐队第十一张专辑《爱情》音乐录影带的女主角；十一月三十日，她与李秉宪、秀爱联袂主演的爱情电影《那年夏天》正式上映，她在片中扮演了一位电视台里有些冒失却充满热情的记者“洙真”，凭借这一角色，她赢得了第十五届春史电影节最佳新人女演员奖的肯定。 二〇〇七年，李世恩与王光娜、金南镇等演员合作，主演了由朴京烈导演执导的爱情励志剧《起飞》，她因精准刻画了剧中那位为达目的不择手段的都市女性“车有利”，而获得了二〇〇七年SBS演技大赏连续剧部门的最佳配角奖。二零一零年，她参演了由甘宇成、金智秀、安在模、李智勋、韩振熙、崔明吉等众多实力派演员共同出演的古装历史剧《近肖古王》，在剧中她诠释了近肖古王的王后“魏红兰”这一历史人物。二零一二年，她与任昌丁、徐英姬、赵如晶、金俊浩、李文植等一同主演了都市爱情喜剧《人生逆转》，饰演了外表干练时尚、内心却朴实善良的会长女儿“韩秀景”。二零一四年，李世恩友情客串出演了KBS电视台的日日剧《天上女人》，在剧中饰演了李善有的姐姐“李珍瑜”一角。
在二零零七年，时年尚轻的李世恩在一次社交场合中，结识了一位比她年长四岁的检控官，两人很快便因性格相投、志趣相近而互生好感，并自然而然地发展成为了情侣关系。然而，由于双方都身处工作节奏极为紧张的行业，检控官的工作与李世恩自身的日程安排使得两人能够相处的时间非常有限，长期处于聚少离多的状态。这种因忙碌而导致的疏离逐渐累积，最终让这段持续了三年的恋情难以为继，双方于二零一零年十月平静地选择了分手。时隔数年，在二零一五年三月六日，李世恩迎来了人生的重要时刻，她与未婚夫在首尔知名的凯越大酒店正式举行了婚礼。她的新婚丈夫家世显赫，其家族在韩国金融界颇具影响力，他是韩国历史上第四家创立的证券公司——富国证券创始人的儿子，这一身份也使得这场婚礼备受外界关注。
在电视剧《大长今》中，由演员李世恩所诠释的角色阿烈，尽管在剧情中并非占据核心位置的主角，仅仅是一个配角，但她却凭借其精湛而富有层次的表演，深深地打动了观众，赢得了广泛的认可与由衷的喜爱。现实生活中的李世恩，常常以甜美灿烂的笑容和清新纯真的外型示人，给人以亲切可爱的印象。然而，当她投身于阿烈这一角色时，却需要全然化身成为一位性格狠辣、内心阴险且善于算计的人物。令人惊叹的是，李世恩完美地驾驭了这种巨大的反差，无论是通过细微精准的肢体动作，还是透过复杂深邃的眼神传递，她都淋漓尽致地展现出了角色应有的凌厉与心机，流露出一种极具压迫感和说服力的惊人气势。这种与本人形象截然不同的出色演绎，让所有观众都对这位外表娇小可爱的女孩刮目相看，充分见识到了她作为专业演员的可塑性与深厚功底。李世恩通过《大长今》中的阿烈一角，再次以她的写真般精准的演技，在观众心中留下了难以磨灭的鲜明印记。