二零零五年，演员李梅可的演艺生涯正式拉开帷幕，她在导演马功伟执导的电视剧《我在天堂等你》中成功塑造了刘毓蓉一角，由此步入影视行业。同年，她进一步拓展戏路，于柳云龙执导的谍战题材剧集《暗算》中出演了小芹这一角色。此外，她还主演了电视剧《有一个美丽的地方》，展现了多面的表演潜力。进入二零零六年，李梅可的身影活跃于大银幕，她在钱路劼执导的悬疑电影《天机》里饰演了玉儿；随后，又在青春励志电影《歌舞日记》中化身为秦老师；同年，她还参与了方刚亮执导的电影《打死不说我爱你》，诠释了付姐这一人物。二零零七年，她出演了由陈福黔执导的战争喜剧《王保长新篇》，在剧中扮演了活泼的小鱼儿；同年，她还在小岛执导的悬疑剧《食人鱼事件》中饰演了黄梅一角。二零零八年，李梅可在石伟执导的电视剧《有一个美丽的地方》中饰演陈榕；同年，她在刘二威与刘娟共同执导的情感剧《真情母子》中，出演了戴纯的婶婶、同时也是安倩云妯娌的汪美丽；也是在这一年，她与张嘉译联袂主演了都市伦理剧《前妻回家》，凭借剧中秦腔剧团演员彩梦这一角色，她开始为更多观众所熟悉和喜爱。此外，她还主演了电影《军人的妻子》。二零零九年，她参与了雷献禾执导的电视剧《七十七封阵亡通知书》，饰演田青。此后，她再度与雷献禾导演合作，先后在战争剧《节振国传奇》中饰演了近卫丸子，以及在年代战争剧《红槐花》（原名《将军的女人》）中饰演了春雨。二零一零年十月，她参演的现代军旅剧《雪浴昆仑》于昆仑山下的叶城县开机，她在剧中饰演了一位性格刀子嘴豆腐心的女性角色乔阿凤。二零一一年，她在根据劳模申纪兰真实事迹改编的故事电影《申纪兰》中，饰演了张金秀。二零一二年，她在彭沛执导的都市情景剧《人道》中出演了马里红；同年，她还在何群执导的抗战题材电视剧《零炮楼》中饰演了杨翠花；此外，她在电影《家乡的彩虹》中饰演了张虹；同年七月，她参演了关注内蒙古沙尘暴环境问题的电影《绿色的梦》，饰演张文秀，并在拍摄期间带病坚持工作，展现了高度的敬业精神；同年，她还在《军人的妻子》中饰演了李玉琴。二零一三年五月，李梅可签约了典范文化公司，随后在沈燕林执导的都市伦理剧《家有一老》中，饰演了都市女强人钱莎莎；同年，她与范雨林搭档，共同出演了人文题材战争电影《残团》以及《北燕南鸣》；同年八月，她在战争剧情电影《郓城攻坚战》中，饰演了解放军战士大鹏的妻子桂云。她还主演了电视剧《警察遇到兵》。二零一四年，她在游晓锦执导的电视剧《鲜花盛开的村庄》中饰演了李芙蓉。同年，她也在电视剧《穿警服的那些女孩儿》中出演了陶小然一角。二零一五年三月，她参演的长篇抗战史诗剧《硬骨头》于雪乡开机，她在剧中饰演了钢刺行动队中唯一的女队员叶枫，其公开身份则是四季美裁缝铺的女老板；同年四月，她参演的战争偶像剧《铁血军歌》顺利杀青，她在剧中饰演了因家道中落、被迫在娱乐场所卖唱的交际花叶芙蓉。二零一六年四月十六日，她赴美参加了第四十九届休斯敦国际电影节，由她参与主演的《出山》一举夺得该电影节最高奖项雷米奖，同时还获得了人物传记类金奖；同年六月，她参演的全景式历史正剧《天涯浴血》在央视一套播出，她在剧中饰演的符大娥，在革命洪流席卷而来之际，毅然选择加入娘子军，并主要负责队伍的后勤伙食工作。二零一七年一月，她与巩峥、王珂领衔主演了都市情感轻喜剧《找好男人嫁了吧》，在剧中饰演了一位物质且富有野心的地产销售经理罗紫彤。二零一八年八月二十二日，她参演的《出山》电影正式上映。二零二二年三月十四日，由她主演的海南本土题材电影《南溟奇缘之爱情树》在全国院线同步上映。二零二六年二月八日，由她担任出品人的短剧《阎王逼我撩皇上》正式播出。
二零零七年，李梅可凭借其积极正面的公众形象，荣幸获选为“零七年汶川旅游形象大使”，承担起推广当地旅游资源与人文风貌的职责。时隔数年，至二零一三年，她再次受到邀请，出席了由中央电视台与焦作影视城联合主办的“我的爱你明白”明星爱心助学助残大型慈善晚会。在这场汇聚了各界爱心人士的公益盛事中，李梅可以自身的影响力积极参与，为助学与助残事业贡献了一份温暖的力量。
李梅可是一位地地道道的川妹子，她不仅拥有令人印象深刻的外表，显得美丽而充满魅力，同时性格也格外开朗活泼，洋溢着热情与活力。在表演领域，她展现出极强的适应能力与宽广的戏路，无论是何种性格特质的角色，她都能精准把握并生动演绎，这充分体现了她作为一名演员极高的可塑性与发展潜力。尽管在演艺事业上投入了大量精力，李梅可始终深深牵挂着自己的家乡。在演戏工作之外，她持续利用自身的影响力与资源，不遗余力地为家乡的发展与福祉贡献自己的力量。例如，在当年汶川发生特大地震时，李梅可不仅主动进行了数额可观的捐款，并捐赠了许多急需的物资，她还积极呼吁身边的同行好友与社会人士共同关注灾情，号召大家伸出援手，汇聚爱心，为抗震救灾及灾后重建工作提供了宝贵的支持。