二零零六年十一月十日,李国毅与李运庆、陈意涵、张榕容等演员合作,共同主演了一部聚焦于年轻人情感与人生追寻的公路题材电影《单车上路》,他在片中成功塑造了中途辍学的少年阿国这一角色。次年十一月,他首次涉足电视剧领域,出演了一部风格清新的校园剧《蜂蜜幸运草》,饰演安竹本一角,由此开启了他的电视演艺生涯。二零零八年四月,他与卢学叡、柯佳嬿、林亚霖一同出演了偶像剧《比赛开始》,扮演林启明;同年七月,他参与拍摄了由真人实事畅销小说《爱的发声练习》改编的同名电影,与大S、彭于晏、张孝全等演员合作,在片中饰演了阿杰。二零零九年四月,为庆祝澳门回归祖国十周年,他与曾恺玹、郑奇共同拍摄了作品《莲花雨》,出演才华横溢的乔子良。二零一零年,他搭档陈楚河、田中千绘,拍摄了台湾偶像剧《星光下的童话》,饰演方子浩。二零一一年,他参与了历史战争剧《彼岸1945》的拍摄,与周渝民、王学圻、李李仁等共同主演,在剧中扮演苏台杰。 二零一三年十月,他在由任容萱、是元介主演的三立电视台周五档偶像剧《我的自由年代》中饰演刘杉峰,并凭借此角色与任容萱一同荣获二零一四年华剧大赏“最佳荧幕情侣”奖项;同年,他还与孟耿如、王彩桦、高盟杰合作,主演了改编自世界面包冠军吴宝春真实故事的电影《世界第一麦方》,生动演绎了主人公吴宝春的奋斗历程。二零一四年六月,他携手徐裴翎、周宜辰共同参加了第十六届亚洲青年田径锦标赛中的明星田径对抗赛;同年十月,他出演了三立电视台出品的爱情偶像剧《22K梦想高飞》,在剧中饰演任道远。二零一五年,他与林予晞、周群达、雷瑟琳合作,在偶像剧《料理高校生》中出演了高傲自信的天才厨师韩杰。 二零一六年三月,他参演的电视剧《非常搭档》正式开播,他在剧中饰演何睦;同年四月,他与谢欣颖、周晓涵、王家梁共同主演了偶像剧《我和我的十七岁》,饰演一位因父母离异而变得独立、坚强且早熟的海归派危机管理师何皓一。二零一六年十二月,他与连俞涵共同主演了《如朕亲临》,在剧中诠释了一位性格高冷、傲娇的妇产科医生。二零一七年,他参演了医疗题材剧集《麻醉风暴2》,扮演一位天赋异禀的外科医师。二零一八年,他在作品《1006的房客》中出演了高傲自负、从未有过败绩的金牌律师柯震宇。二零一九年七月十九日,他主演的电视剧《灵异街11号》在中国台湾首播,他在剧中饰演高志海。 二零二一年,他参演了电视剧《俗女养成记2》与电视剧《无神之地不下雨》。二零二二年,他再度参演了电视剧《你的婚姻不是你的婚姻》。二零二四年二月十七日,他参演的电视剧《商魂》正式播出。此外,李国毅还出版了写真影集《22K梦想高飞》《我的自由年代》《我的自由年代》。他的演艺生涯中也留下了许多精彩的影像记录,例如在《我的自由年代》中与任容萱的合照、《22k梦想高飞》的剧照、《如朕亲临》的宣传照及剧照、饰演方子浩时的专辑封面造型,以及多组个人写真影集和杂志拍摄照片,还包括参与By2音乐录影带的拍摄工作等。
2012年,入伍赴成功岭服兵役一年。李国毅
二零一四年九月,李国毅正式举办了个人首场演唱会,随后更在北、中、南三地接连开展巡回首唱会。他将这几场演出所获得的全部收入,在扣除必要的活动成本之后,把剩余的盈余款项毫无保留地捐赠给了当时正急需援助的高雄气爆救灾工作,以实际行动支持灾后重建。两年后,即二零一六年七月,李国毅再次投身公益,受邀担任人安基金会的爱心大使。他不仅亲身参与,还积极号召了约三十名热心粉丝共同加入义工行列,众人一齐亲手调配并制作了实用的防蚊液,并将这些物资亲手发送给需要帮助的寒士群体,在炎夏中为他们送上一份切实的关怀与防护。
在拍摄电视剧《我的自由年代》的过程中,李国毅展现出了为角色全心投入、坚持不懈的敬业精神,这种对表演事业的执着态度被同剧组的工作人员了解后,无不深受感动。在现实生活里,他的个人气质与荧幕形象高度契合,活脱脱就像是从电视中走出的人物一般,不仅外形帅气俊朗,举止谈吐也自然而动人。此次公开的活动照片,进一步捕捉到了他从容自信的魅力瞬间。