赖铭伟的音乐之路始于高中时期，当时他加入了学校的吉他社团，由此逐渐培养起对音乐与创作的浓厚兴趣。在校期间，他积极参与各类音乐活动，曾在校内举办的歌唱比赛中登台表演，凭借一首《你怎么舍得我难》赢得了比赛的第二名，同时还收获了最佳感情奖与最佳勇气奖两项荣誉。这次经历进一步激发了他对演唱的热情，也为他之后的音乐发展奠定了基础。毕业后，赖铭伟开始在多家餐厅进行驻唱演出，通过持续的舞台实践不断磨练自己的演唱技巧与现场表现力。
二零零六年，赖铭伟参与了“天秤座新民歌大赛”的角逐，凭借出色的自弹自唱表现，最终荣获该组别的第三名。到了二零零七年，他继续在音乐道路上崭露头角，先是在“全台湾客家乐团大赛”中取得了第二名的佳绩；同年，他又投身于台湾热门选秀娱乐节目第二届《超级星光大道》的竞争，并成功夺得冠军头衔。赛后，他与同为参赛者的黄美珍携手，共同组建了“神木与瞳”演唱组合，正式以双人组合的形式在乐坛出道。二零零八年八月，赖铭伟与黄美珍共同推出了组合的首张音乐专辑《为你而活》，这张专辑共计收录了十二首歌曲，其中包含了《草戒指》、《武装的蔷薇》等备受关注的作品；紧接着在同年九月五日，两人又受邀为迪斯尼原创电影《摇滚夏令营》献唱了中文版主题曲《We Rock》。二零零九年，神木与瞳组合凭借其音乐表现，成功入围了“第20届台湾金曲奖颁奖典礼”的最佳演唱组合奖项；同年九月二十七日，赖铭伟与梁文音、林芯仪等多位歌手一同在广州参与了“华美超级星光音乐会”的演出；随后在十一月七日，他与黄美珍还以表演嘉宾的身份，助阵了迪克牛仔的“咆哮2009―迪克牛仔放手去爱北京演唱会”。二零一零年六月，赖铭伟与黄美珍再度合作，推出了组合的第二张音乐专辑《守护者》，该专辑共收录十首歌曲，其中《好想为你哭》、《崩裂前声嘶力竭》等曲目均被收录在内；同年，神木与瞳组合还荣获了“第16届新加坡金曲奖”颁发的新晋人气组合奖。二零一一年六月，该组合又一次入围了“第22届台湾金曲奖颁奖典礼”的最佳演唱组合提名；此外，在同一年度，他们还获得了“第二届My Astro至尊流行颁奖典礼”所颁发的至尊组合乐团银奖。二零一二年，由于组合成员黄美珍决定个人发展、选择单飞，神木与瞳组合至此宣告正式解散。二零一三年，赖铭伟选择暂时离开演艺圈，开始了为期一年的义务服役生涯。二零一四年退役后，他逐步恢复演艺相关工作，每周固定有一天在EZ5音乐餐厅进行驻唱演出，同时于每周六在电台担任DJ职务。直至二零二四年十月十九日，由他参演的电影作品《816》正式上映。
二零零九年六月八日，歌手赖铭伟与黄美珍所组成的双人团体“神木与瞳”共同出席了为纪念921地震十周年而特别举办的“爱的行动”记者会。在本次意义深远的活动中，他们与范玮琪、张芸京等共计五十组知名歌手一同献声，携手合唱了为此次活动精心创作的主题曲《让爱转动整个宇宙》，以音乐的形式传递温暖与力量，表达对过往灾难的缅怀以及对未来重建的坚定支持。
赖铭伟是一位公认的实力派歌手，他与黄美珍的合作总能展现出非凡的音乐能量。两人的嗓音都具有极强的爆发力，并且他们在舞台上的表现十分稳健，擅长与观众互动，能够有效地带动现场气氛。由于配合默契、相得益彰，赖铭伟与黄美珍常常被外界视为当年张雨生与张惠妹经典合作的某种延续，承载着乐迷对于华语实力派对唱的美好期待。此外，他们也因其扎实的唱功与质朴的音乐风格，被许多人称作“台湾版的快男超女”。他们的音乐作品往往追求纯净的本质，避免过多的修饰与花俏技巧，恰恰是这种返璞归真的处理方式，使得他们的歌声蕴含着直抵人心的穿透力，在纷繁的华语乐坛中形成了自己独特而醒目的风格。