一九九八年，金南佶凭借一部校园题材剧集《学校》初次亮相于电视荧幕，由此开启了其演艺生涯的序幕。至二零零三年，他通过MBC公开招募第三十一期演员的严格选拔，并以“首席”的优异表现连续通过全部三轮考核，最终正式踏入演艺行业。次年，金南佶在M电视台参与了多部单本剧的拍摄，尽管当时所饰演的多是诸如“路人甲”或“警察”这类戏份较少的配角，但这些经历为他积累了宝贵的表演经验。二零零五年，他在青春励志剧《加油！金顺》中短暂露面，饰演女主角金顺已故的丈夫；也正是在同一年，由于他的名字与资深演员姜南吉发音相近，为避免公众混淆，他决定采用“李汉”作为其演艺活动的艺名。二零零六年，金南佶迎来了职业生涯的一个重要转折，他在爱情电影《绝不后悔》中首次担纲主演，获得了更多关注。二零零八年六月，他与薛景求、李成宰等知名演员联袂出演的动作大片《公共之敌》正式公映，其在该片中的出色表现使他获得了第二十九届青龙电影奖最佳男新人奖的提名；此后，在导演康祐硕的建议下，他放弃了使用不久的艺名“李汉”，重新恢复了本名进行活动。同年十月，他参演了由朴海日、金惠秀主演的爱情片《摩登公子》，并凭借此片同时入围第四十六届电影大钟奖最佳男配角奖及最佳男新人奖；紧接着在十一月，他主演了古装爱情电影《美人图》，在片中深情诠释了痴恋画家申润福的角色姜武；此外，在同一年度内，他还受邀为纪录片《亚马逊的眼泪》担任解说工作，展现了其在声音演绎方面的多面才能。
二零零九年五月二十五日，由金南佶与李瑶媛、高贤贞共同主演的月火剧《善德女王》正式播出。在该剧中，金南佶饰演了因美室为谋夺后位而与真智王私通所生、随后又被遗弃的儿子一角。凭借对这一角色的出色演绎，他接连斩获了MBC演技大赏的优秀演技奖和最佳情侣奖，并在百想艺术大赏中荣获“最佳男新人奖”，此外还被MBC评选为“2009年上位最成功艺人”，可谓收获颇丰。剧集《善德女王》的剧照以及相关宣传物料中多次展现了其在《善德女王》中的形象。进入二零一零年一月，金南佶录制了个人单曲《爱你不行吗》；同年五月，他与韩佳人、吴妍秀联袂主演了爱情复仇题材剧集《坏男人》，在剧中扮演身手不凡、多才多艺的替身演员沈建旭；七月十五日，金南佶进入论山训练营，接受了为期四周的基础军事训练，随后以公共服务要员的身份开始履行兵役义务；也在这一年，他参与了MBC节目《世界和我，W》中“苏门答腊地震后100日”特辑的录制，亲自前往印度尼西亚投身于灾后救助活动。二零一二年，金南佶担任了纪录片《合奏》的制作人，这部影片由他个人投资拍摄，是一部以古典音乐为主题的故事性纪录片，并获邀参加了第八届堤川国际音乐电影节；同年七月，他结束了为期两年的公益勤务要员生活，正式退伍。二零一三年五月，金南佶与孙艺珍搭档，主演了KBS电视剧《鲨鱼》，在剧中饰演巨人酒店的社长韩伊树，该剧是金志宇编剧与朴灿弘导演联手打造的《复仇三部曲》系列第三部作品；七月十日，他正式发行了首支个人单曲《Roman》，并借此机会以歌手身份在日本正式出道，这张专辑中收录了他于二零一零年为电视剧《善德女王》演唱的OST《不能爱你吗》等多首歌曲；七月二十四日，他还出版了个人图片集《Way Back to the RoaD》及相关DVD；同年，金南佶拍摄了其首部亲自执导的短片《你好 妈妈》。时尚杂志《VOGUE》也曾对其进行报道。二零一四年，金南佶再次与孙艺珍合作，主演了历史题材电影《海盗》，在片中饰演传说中著名的山贼头目张思靖；同年，他还与全度妍合作主演了动作惊悚片《无赖汉》。二零一五年，金南佶与文正熙、金英爱联合主演了灾难悬疑片《潘多拉》，在片中扮演了为拯救家庭与国家命运而孤军奋战的角色宰赫。二零一六年，他出演了电影《My Angel 》。二零一七年，金南佶与金亚中、刘旻奎共同主演了医学奇幻剧《名不虚传》，在剧中饰演朝鲜时代顶尖的韩医师许任；九月七日，其参演的惊悚动作电影《杀人者的记忆法》上映，该片改编自韩国作家金英夏的同名小说。二零一九年二月十五日，由金南佶与金成钧、李哈妮联袂主演的SBS犯罪剧《热血司祭》播出，他在剧中饰演了一位对酒精存在依赖且患有愤怒调节障碍，但同时拥有非凡分析力、洞察力与判断力的天主教司祭金海日。二零二零年二月五日，金南佶主演的悬疑恐怖电影[###《善德女王》0###]上映，他在片中化身为一位话多且贪嘴的现代化驱魔师许庆勋。二零二一年二月三日，金南佶与男子汉Pictures的代表韩载德共同合作，成立了Gilstory Entertainment。二零二二年一月十四日，其主演的SBS犯罪悬疑剧[###《善德女王》1###]播出，他饰演了韩国首位犯罪心理分析师宋河英，该角色能以细腻的视线洞察他人内心，凭借此剧他荣获了二零二二年SBS演技大奖的大赏；八月三日，他主演的空难题材灾难片[###《善德女王》2###]上映，在片中扮演副机长崔贤秀；十二月三十日，金南佶主演的奇幻悬疑剧[###《善德女王》3###]于韩国OCN电视台播出，他在剧中饰演了半人半妖的神秘妖怪猎人般。二零二三年二月二十四日，其主演的另一部奇幻悬疑剧[###《善德女王》4###]在韩国OCN电视台播出；九月二十二日，他参演的电视剧[###《善德女王》5###]也与观众见面。二零二四年十一月八日，金南佶再次与李哈妮、金成钧合作，主演的电视剧[###《善德女王》6###]在韩国SBS电视台播出，他在剧中再度诠释了天主教司祭金海日这一角色。二零二五年二月五日，其参演的电影[###《善德女王》7###]上映；同年七月二十五日，他主演的电视剧[###《善德女王》8###]也如期播出。
2022年9月16日，演员金南佶在结束加拿大多伦多国际电影节的相关行程返回国内后，经检测被确认感染了新型冠状病毒肺炎。根据防疫规定与健康考量，他随即暂停了全部既定的工作计划，并进入居家隔离状态，开始接受相应的治疗。受此突发情况影响，由金南佶参与出演的Netflix剧集《盗贼：刀声》的制作方也迅速作出了拍摄调整，决定暂时先拍摄其他演员的戏份，将其本人的拍摄日程延后安排，以确保整体制作进度尽可能不受影响。
2019年sbs演技大赏
当人们提及高挑挺拔的身材、低沉而富有磁性的嗓音、性感迷人的胡子以及那双深邃又犀利的眼眸时，一个仿佛从经典故事中走出的绝世雅痞式“坏男人”形象便会立刻浮现于脑海——而这所有特质，无疑都指向了演员金南佶。与宋仲基、朴有天等人那种纯净无害的外貌气质不同，金南佶的外形中自带一种令人警觉的张力，仿佛暗藏着复仇的火焰与危险的气息。他尤其擅长演绎那些内心层次丰富、人性复杂多变的角色，例如在《再见独奏》中所塑造的志晏，《善德女王》里令人难忘的毗昙，《坏男人》中充满矛盾与挣扎的沈建旭，以及《鲨鱼》中深沉而执着的韩伊树。这些人物在剧情推进中历经种种磨难与转折，逐渐积淀出一种难以言喻的神秘魅力，而这正是金南佶在众多演员中脱颖而出的关键标识。他所诠释的“坏男人”，并非简单的反派或恶徒，而是坏得独具风格、充满复杂吸引力，甚至让人在明知危险的情况下仍情不自禁被其吸引，这种独特的表现力使得他在观众心中留下了深刻而持久的印象。