在2016年7月，简宇熙参与了新丝路中国国际少儿模特及才艺大赛广东总决赛的角逐，凭借出色的表现荣获了亚军，并同时摘得人气亚军奖项。随后于2017年2月，他参演的电影《魂归何处》正式开机，开启了他的影视表演之路。2018年，他与游千惠、骆应钧等演员共同出演的电影《飞越星际的变身少女》登陆院线，与观众见面。进入2019年，由郑君奇、李龙俊两位导演执导的青春题材电影《似水流年》上映，简宇熙在其中贡献了自己的表演。2020年2月，他参演的都市职场剧《安家》开始播出，他在剧中饰演了苏天培这一角色；同年9月27日，其参演的青春励志偶像剧《半是蜜糖半是伤》在爱奇艺平台独家上线，他于剧中饰演了小袁帅。 2021年，简宇熙参演了由爱奇艺独家播出的作品《约定之向往》，饰演角色西西；3月23日，他参演的援外医疗群像剧《一起深呼吸》正式播出；4月15日，其参演的古装爱情轻喜剧《骊歌行》与观众见面，他在剧中扮演小严子方；到了7月，他又参与了另一部古装剧《吉星高照》的开机拍摄。2022年5月，他参演的科幻题材剧集《球状闪电》也宣布开机。 2023年2月25日，简宇熙参演的古装爱情探案剧《九霄寒夜暖》于爱奇艺播出，他饰演了卡卡一角；7月2日，其参演的电视剧《玉骨遥》在腾讯视频播出，他在剧中诠释了少年时影；7月12日，另一部他参演的电视剧《安乐传》于优酷平台上线，他饰演了少年韩烨；9月1日，他参演的电视剧《骄阳伴我》在央视八套、爱奇艺及腾讯视频同步播出；9月16日，其参演的电视剧《花溪记》播出；同日，还有他参演的另一部电视剧《那些回不去的年少时光》也与观众见面；同年，他还参与了古装剧《云秀行》的演出。 2024年1月，简宇熙参演的古装仙侠剧《仙剑四》在爱奇艺播出，他在剧中饰演了少年云天河；3月，他参与了电影《X的故事》的拍摄；4月20日，其主演的电影《重山之外》正式上映；9月22日，他参演的古装剧《幻乐森林》播出；10月28日，另一部他参演的电视剧《小巷人家》也与观众见面。根据已公布的信息，2025年10月16日，其参演的电视剧《余生有涯》也将如期播出。此外，在作品《玉骨遥》中他饰演了少年时影，在《骄阳伴我》中饰演了少年盛阳，在《玉骨遥》中再次饰演了少年时影，在《骄阳伴我》中则再次饰演了少年盛阳，相关的剧照资料也记录了他在这些角色中的形象。
在备受瞩目的作品《约定之向往》中，简宇熙的表演确实展现出了超越其年龄的成熟与灵气，赢得了观众们的广泛关注与热烈讨论。许多网友在观看后都情不自禁地称赞这位年仅十二岁的小演员，认为他拥有极为出色的演技天赋。他将剧中那个来自农村的孩童角色塑造得活灵活现，不仅精准地捕捉到了人物身上那种特有的古灵精怪和活泼天真，更将角色内心深处的善良本质与淳朴品格诠释得入木三分，令人印象深刻。尤其值得称道的是，他那双清澈而明亮的大眼睛，仿佛会说话一般，在每一个镜头里都自然而然地流露出对周遭世界的新鲜感与无限好奇，为整个角色增添了动人的光彩。