简佩筠在职业生涯初期是以广告模特的身份进入公众视野的，她曾参与多个知名品牌的广告拍摄工作，其中包括朱古力与百力滋等食品广告，以及个人卫生用品类的卫生巾广告。此外，她还曾正式担任护舒宝品牌的代言人，进一步积累了在广告与商业领域的专业经验。
一九九四年，演员简佩筠的演艺事业开始崭露头角。她首先在由郑少秋、郑伊健与陈松伶联袂出演的商业题材剧集《笑看风云》中扮演了黄茵一角。随后，她又出现在黎明、李绮红及古天乐主演的时装喜剧《阿sir早晨》里，饰演了祝中平这个人物。同年十月二十四日，她参与演出的电视剧《老师早上好》也正式与观众见面。进入一九九五年，简佩筠迎来了一个重要的突破，她在古天乐与李若彤主演的金庸武侠经典剧集《神雕侠侣》中出演陆无双，凭借这一角色，她获得了广泛的关注并为广大观众所熟悉。同年，她还与魏骏杰、郑秀文、钟汉良共同主演了时装亲情剧《亲恩情未了》，在剧中塑造了张家美的形象。此外，她也参与了由刘松仁、关咏荷和林保怡主演的警匪推理剧《一切从失踪开始》的拍摄工作。在这一年里，她参演的其他作品，包括电视剧《亲恩情未了》以及电影《三只鬼一个人》和《出更二人组》，也陆续与公众见面。值得再次提及的是，在《神雕侠侣》中她所饰演的陆无双一角，进一步巩固了观众对她的印象。时间来到一九九七年，简佩筠在罗嘉良与张可颐主演的科幻悬疑剧《迷离档案》中饰演了冯淑恩。她还出演了另一部悬疑探案剧《刑事侦缉档案III》。之后，在与林家栋、周海媚合作的《大闹广昌隆》中，她诠释了陆晓彤这一角色。在完成这些拍摄工作后，简佩筠曾与友人陈明君一同前往英国进修学习。同年十月二十四日，她参演的电影《偷情男女》登陆影院上映。在此之后，她逐渐淡出了演艺圈，将事业重心转向商业领域，并担任了瑞士护肤品牌Bellefontaine的亚洲总代理执行董事一职。
从《笑看风云》中那位行事刁蛮任性，却又敢爱敢恨、性情鲜明的黄茵，到《神雕侠侣》里痴情于杨过，为此选择终身不嫁的陆无双，演员简佩筠通过其细腻而专注的专业表演，将这两个角色截然不同的性格与命运刻画得入木三分，给广大观众留下了持久而深刻的印象。