一九九七年，简美妍正式加入Baby VOX组合，并以此团体成员的身份开启了自己的演艺生涯。次年，她作为组合的一员参与了第二张专辑《EQALIZEHER》的发行工作，这张专辑进一步巩固了组合在乐坛的地位；同一年，Baby VOX凭借出色的表现，成功摘得了SBS歌谣大赏的新人歌手奖项，收获了业界的初步认可。进入一九九九年，简美妍继续随组合推出了全新专辑《Come Come Come Baby》，该专辑获得了不俗的市场反响；也正是在这一年，组合再度赢得荣誉，于首尔音乐奖中荣获最佳歌手奖，展现了她们持续上升的人气与实力。二〇〇〇年，Baby VOX发行了第四张专辑《WHY》，这张专辑的同名主打歌曲的音乐录像带特意选在中国桂林进行取景拍摄，优美的自然风光与音乐相得益彰，从而吸引了大量中国歌迷的关注与喜爱。到了二〇〇一年六月四日，简美妍随组合推出了专辑《Boyish Story》，进一步拓展了音乐风格；同年，Baby VOX还积极在中国内地开展活动，先后于沈阳、上海、北京等多个重要城市举办了专场演唱会，与中国粉丝进行了近距离的互动。二〇〇三年，组合与著名艺人郭富城合作录制了一首合唱歌曲，实现了跨地区的音乐交流；同年二月，她们在中国香港举办了一场迷你演唱会，同时完成了首支中文歌曲《I STILL LOVING YOU》的音乐录像带录制工作，显示出对中国市场的重视；随后在十月，组合又前往吉林举办演唱会，并接连在黑龙江、西安等地进行巡回演出，持续扩大了在中国的影响力。直至二〇〇五年，简美妍的个人演艺事业也有了新的拓展，她参演的电视剧《彩虹罗曼史》正式播出，为其艺术经历增添了重要的影视作品记录。
在所属组合于2006年9月15日正式解散后，简美妍随即开启了个人音乐生涯，于同日以个人歌手身份出道，并发行了首张个人正规专辑《Refreshing》；紧接着在9月23日，她通过MBC电视台的《SHOW！音乐中心》节目举办了首场个人出道演唱会，标志着其 Solo 事业的全面启动；同年12月13日，她为电视剧《雪之女王》献唱了主题曲《悲伤的再见》，进一步展现了其音乐演绎能力。此外，在2006年，她还凭借在音乐文化交流方面的努力，荣获了中国国际音像博览会颁发的特别贡献奖。进入2007年，她的音乐活动更为密集：5月16日，推出了个人单曲《狐狸星》；随后在5月22日，与Banana Girl合作发行了单曲《巧克力》，并亲自参与了该歌曲音乐视频的拍摄工作；6月26日，她为电视剧《不良情侣》演唱了插曲《相爱的话》；8月14日，再次为电视剧《刀手吴水晶》献声，演唱了OST《Marry Me》；年末的12月5日，发行了数码单曲《Winter》；12月28日，她与中国歌手胡彦斌搭档，在真人秀节目《名声大震》第二季中共同夺得冠军。2007年，她还在中国大学生音乐节颁奖典礼上，获得了年度最受大学生喜爱海外歌手奖项，赢得了年轻听众群体的广泛认可。 2008年标志着简美妍正式拓展中国市场：1月20日，她在中国发行了个人正规一辑《Refreshing》的中国版本《女人心》，此专辑特意收录了三首中文歌曲，以拉近与中国歌迷的距离；3月14日，她与中国艺人俞灏明合作，推出中文单曲《陷入爱里面》；5月20日，她为动画作品《名侦探柯南第六季》演唱了主题曲《Growing of My Heart》。2009年，她继续收获荣誉与发布新作：11月6日，在第七届东南劲爆音乐榜颁奖礼上获颁“劲爆最受欢迎海外艺人”奖；11月17日，发行了数码单曲《人事-缘爱别》的爱篇版本《对你的7个约定》；11月23日，她参与了俞灏明首张个人专辑《拥抱》的创作过程，并与其合作推出了单曲《陷入爱里面》的韩文版本；12月22日，再次发行了数码单曲《下雪的村庄》。 2010年，简美妍持续活跃于乐坛：7月1日，发行了数码单曲《要疯了》；10月21日，与歌手Hoody.H合作推出了单曲《What's Wrong》；12月，她与犀牛合唱的单曲《LOVE》随专辑《犀牛1Th》一同面世。2011年，她的音乐事业迎来新的阶段：2月10日，与2PM成员Jun. K合作发行了数码单曲《SunShine》；2月17日，推出了个人首张迷你专辑《WATCH》；7月29日，公开了数码单曲《Feeling Project #1》的《Good Love》版本；9月29日，发行了第二张迷你专辑《OBSESSION》；12月29日，公开了数码单曲《Feeling Project #2》的《光芒消失的日子》版本。2012年，简美妍亦涉足影视领域：3月19日，她参演的电视剧《K-POP最强生死战》正式播出，她在剧中饰演了海英一角；4月20日，她公开了数码单曲《Feeling Project #3》的《失去你之后》版本。
二零一五年一月，简美妍正式参演了MBC电视台的水木剧《Kill Me Heal Me》，这标志着她自出道以来首次涉足电视剧领域，开启了演艺事业的新篇章；同年五月十八日，她参演的一部爱情题材剧集《夏娃的爱情》与观众见面，在剧中她生动诠释了名为吴嫔娜的角色；到了十一月六日，她通过发布数码单曲《当天我们》正式回归歌坛，重新活跃于音乐舞台。进入二零一六年一月，由简美妍出演的电视剧《武林学校》如期播出，她在剧中扮演了柳迪这一人物；紧接着在三月十八日，另一部电视剧《记忆》也相继播出，她在该剧中饰演了申永振的前女友，展现了不同的角色面貌。二零一七年，简美妍的演艺活动持续不断，她参与演出的电视剧《Missing 9》和《最佳一击》在这一年里先后与广大观众见面。二零一八年十月六日，她参演的一部悬疑题材剧集《Ms.Ma：复仇的女神》正式播出，她在剧中饰演了李书媛一角，进一步拓宽了戏路。二零二零年十一月十八日，由她出演的一部恐怖电影《瑜伽学院：死亡的昆达里尼》在韩国影院上映，使她在大银幕上也留下了足迹。二零二二年三月十七日，她与高佑镇等艺人共同合作演唱的单曲《Rahula（离开）》和《Come Back》正式发行；同年九月二十三日，她为《白天和月亮》这部作品演唱的OST歌曲《她》也顺利发行。到了二零二三年十月，简美妍再次为电视剧领域贡献歌声，她为电视剧《你住在我心里》演唱的插曲《暂停时间》正式发行。简美妍通过多年来在影视与音乐领域的多元发展，持续丰富着自己的艺术生涯。
根据韩国媒体于2019年9月9日发布的相关消息，知名歌手简美妍与演员黄保罗已正式决定携手步入婚姻殿堂，两人的婚礼仪式计划于同年11月9日举行，地点选定在首尔的一所教堂内。据了解，这场婚礼将秉持低调与私密的原则，仅邀请双方的直系亲属、关系密切的亲戚以及少数挚友出席，是一场完全非公开的私人典礼。在年龄方面，简美妍比黄保罗年长三岁，另据知情人士透露，这对情侣在决定结婚之前已经稳定地交往了长达三年时间，彼此感情深厚且关系稳固。
在正式开启个人演艺生涯之后，简美妍精心筹备并推出了她的首张个人专辑《过去女人》。这张专辑不仅展示了她音乐上的全新探索，其整体形象也带来了令人惊喜的转变，在延续一贯清纯风格的同时，更增添了几分成熟优雅的女人味，这种恰到好处的融合让大众耳目一新。更值得称道的是，简美妍凭借其扎实且令人叹服的出色唱功，稳稳地驾驭了专辑中多种风格的作品，这无疑让她成功地迈出了单飞后坚实而关键的第一步。在专辑的视觉呈现与舞台演绎中，她既能完美诠释干练独立的都市女性角色，也能精准把握复古冷艳的独特气质，两种截然不同的形象都被她赋予了感性的生命力，展现出十足的多面魅力。此外，简美妍的容颜姣好，常被形容为比鲜花更为娇媚动人，而她身上所散发出的那种高贵典雅的气质，更为其整体艺术形象增添了深厚的底蕴与吸引力。