演员郭家铭的演艺生涯始于2006年，当时他主演了电影《我自己的德意志》。随后在2007年，他凭借在电影《我自己的德意志》中的出色表现，获得了艾美奖最佳男演员的提名，这标志着他演技获得了国际层面的初步认可。到了2011年，郭家铭因在电视剧《新永不瞑目》中成功塑造了肖童这一角色而广为人知，赢得了大量观众的喜爱。同年，他主演的电视剧《新永不瞑目》作为压轴剧目亮相江苏卫视黄金档，他在剧中再次担纲男一号，饰演肖童。此外，2011年他还主演了电视剧《游击兵工厂》，在剧中他诠释了一位性格耿直、技艺精湛的造枪好手崔铁飞。同年12月12日，他参演的电视剧“生死恋三部曲”之一也与观众见面。2013年，郭家铭主演了国内首部聚焦网络游戏玩家爱情故事的喜剧《百万爱情宝贝》，该片于6月9日上映，片中他与马天宇两位男主角争风吃醋，展开了一场充满趣味的“跨次元”百万爱情大作战。同年10月，由胡可、沙溢、郭家铭、高蓓蓓、王一楠等共同主演的都市情感话题剧《孩奴》在东方卫视播出。就在同月，他主演的抗战剧《黄金部队》在河北投入拍摄，郭家铭在剧中饰演了一位机智勇敢、善于作战、颇具战地版“阿甘”风范的民兵队长苟金石。2014年，郭家铭接连出演了轻喜剧《老妈的三国时代》和《我的儿子是奇葩》，凭借在这两部剧中的自然演绎，他收获了众多观众的青睐与好评。同年，他受邀出席了美国知名访谈节目《纽约会客室》的独家采访，提升了国际知名度。4月23日，他亮相第四届北京国际电影节的闭幕式。5月10日，他又受邀出席第二十一届大学生电影节，并以颁奖嘉宾的身份为低成本电影最佳男女主角颁奖。5月24日，由斓曦与郭家铭联袂主演的年代谍战电视剧《黎明前的抉择》在河南卫视、辽宁卫视和新疆卫视同步播出，郭家铭在剧中饰演了银行家杜自远一角。2015年，他主演的青春爱情电影《再见我们的十年》于6月12日登陆全国各大院线。同年，他还主演了由导演温静执导的电影《一路向钱》，以及由导演周伟执导的电影《与你同行》。2016年，郭家铭参与了山东卫视真人秀节目《家游好儿女》的录制，不仅亲自创作了节目主题曲《出发》，还担任了音乐制作人，展现了多方面的才华。2016年10月，由他主演的根据真实故事改编的电影《有家》与观众见面。同年，他主演的另一部电影《跨国大追捕》也登上了大银幕。在奖项方面，郭家铭于2011年在乐视影视盛典上荣获年度电视剧卓越进步男艺人奖；2015年，他在“放肆一下·移动视频风云盛典”上获颁年度突破大奖。在参与节目《家游好儿女》时，郭家铭受到了不少网友的关注，大家不仅欣赏他在荧幕前未曾充分展现的精湛钢琴技艺，他细心照料吃素食的母亲等体现孝顺的细节也令人称道。在该期节目中，当李玉刚与刘语熙就街头卖艺所得生活费的如何使用产生争执时，郭家铭主动化身“临时调解员”，私下与李玉刚谈心，避免了大家心中留下芥蒂，这一贴心举动被许多网友称赞为“好好先生”，纷纷留言表示“感谢你及时做调解，看节目时好担心你们不和气”等。据悉，郭家铭近日正在《有家》剧组进行紧锣密鼓的拍摄工作，尽管工作繁忙，他依然会准时收看节目播出，并频繁在社交网站与网友互动交流，显得十分亲切随和。2017年，他出演了电视剧《桔子街的断货男》；3月，他加盟了美国科幻动作电影《环太平洋2》；7月，他主演的特战题材电视剧《逆战》顺利杀青；10月，他主演的都市轻喜剧《幸福起航》正式开播。2018年6月，郭家铭凭借电影《有家》中的精湛表演，获得了美国迈阿密金灯塔电影节评委会特别表演大奖。2019年8月，他主演的现实主义题材剧《幸福还会来敲门》宣布开机。2020年2月21日，他参演的都市剧《安家》播出；2月23日，他出演的都市爱情创业剧《我在北京等你》开播。8月12日，他主演的现实主义题材剧《幸福还会来敲门》也拉开了播出的序幕。2021年1月1日，他主演的新型农村改革题材电视剧《向往的生活》在广东卫视播出；1月9日，他与章子怡、周一围、于和伟、杨祐宁、袁弘、左小青等合作主演的古装历史剧《上阳赋》在优酷平台独家热播，他在剧中饰演马子隆；5月25日，他出演的重大革命历史题材剧《光荣与梦想》在北京卫视、东方卫视及腾讯视频、爱奇艺、优酷同步播出；7月1日，他主演的电影《九妹村的暴风骤雨》在黑龙江尚志市亚布力镇正式开机；9月27日，由郭家铭联合主演的革命英雄成长史诗剧《燃烧大地》在山东卫视和安徽卫视播出。10月28日至31日，由著名作家梁晓声茅盾文学奖作品改编的史诗级现实主义话剧《人世间》在江苏大剧院隆重上演，郭家铭等实力派演员倾情主演。2022年1月7日，他参演的电影《独家头条2》在中国大陆上映；1月9日，他主演的电影《九妹》上映；1月18日，他参演的电视剧《特战行动》播出；2月5日，他主演的电视剧《冰雪之名》上篇《冰雪情缘》登陆江苏卫视幸福剧场，他在剧中饰演卢威。11月30日，他主演的电视剧《虎胆巍城》在央视电视剧频道开播。根据计划，2025年11月10日，他参演的电视剧《隐锋》也将与广大观众见面。
二零一六年一月一日，演员郭家铭通过个人社交平台分享了一张与女友的甜蜜合影，并配文写道：“在2016年的第一天，我们正式步入了婚姻的殿堂。”照片中两人笑容洋溢，展现出新婚的喜悦。然而这段婚姻并未持续长久，时隔五年多后，在二零二一年二月八日凌晨，郭家铭再次于微博上公开发文宣布离婚。他同样上传了一张昔日与妻子的合影，并附上感言：“我已经离开了我深爱的女人，此刻虽然恢复了自由身，但内心依然向往着真挚温暖的爱情，也渴望能重新拥有一个属于自己的家庭。”这番表态透露出他对过往感情的眷恋与对未来生活的期待。
二零一二年三月，演员郭家铭受邀参与《公益的力量》节目的录制，在节目现场，他特意将自己主演的《新永不瞑目》DVD套装作为一份爱心拍品捐赠给中国人口福利基金会，以此支持公益事业。基金会对他的善举表示高度认可，并向他颁发了“公益爱星”荣誉证书，以此表彰他在公益领域所付出的持续努力与真诚贡献。同年九月，郭家铭亲自前往四川什邡的一所希望小学，在那里他担任了一天的音乐老师，为孩子们带去生动的音乐课程与温暖的陪伴。相关公益活动照片记录下了这些温馨瞬间。二零一三年一月，江苏卫视新春幸福季推出了首档新节目《芝麻开门》，郭家铭作为该节目的首位嘉宾，与来自“美丽中国”公益组织的支教老师郝琳硕一同参与公益闯关环节，通过努力为山区儿童赢得了丰富的学习与生活礼品。二零一三年八月十一日，郭家铭以爱心大使的身份出席了北京市孤独症儿童康复协会在北京798艺术中心举办的“无语言的交流—全球自闭症艺术作品巡回展”，表达对自闭症群体的关注与支持。同月，他还参加了“爱，从这里起航”公益盛典暨“雅睿”慈善爱心拍卖会，不仅担任活动主持人，也积极助力慈善拍卖环节的进行。二零一四年，郭家铭再次以爱心大使的角色现身石家庄平山县大陈庄怀恩小学的捐赠仪式，为全校师生送去了各类学习用品，并在现场鼓励孩子们努力学习、追求梦想。同年八月，他与“世界小姐”张梓琳共同受邀出任力士绿哈达运动公益宣传大使，在活动仪式上，郭家铭还即兴演奏了一首专门为此次公益活动创作的钢琴曲，以艺术的形式传递公益理念。
郭家铭自幼便开始接受系统而严格的钢琴训练，长期的音乐熏陶赋予了他一种独特而优雅的艺术气质，这使他在业界内外赢得了“钢琴王子”的美誉。在演艺工作中，他同样以极高的敬业精神著称，因其拍戏时专注投入、不畏艰辛的作风，被同行和观众亲切地戏称为“拼命三郎”。在电视剧《大秦帝国之纵横》中，他成功塑造了昭文君这一角色，将其身为王者的儒雅风范与内心深处的柔情细腻展现得淋漓尽致，这一形象深深打动了广大观众。剧中，他对张仪所展现的仗义相助之情，以及其待人处事时自然流露的潇洒与率性，更为这位身处末路的帝王增添了丰富的人性层次与独特的个人魅力，令角色格外令人难忘。此外，在宏大的历史战争题材影片《甲午大海战》中，郭家铭所饰演的光绪帝同样表现卓越，其精准的刻画和富有张力的演绎，使得该角色成为影视作品中一个备受瞩目的出色形象，进一步证明了他在不同类型作品中的深厚表演功底。