在2003年，冯砾首次担任电影主演，出演了作品《孔雀》，他在片中挑战了男一号角色，饰演一位智力存在障碍的“傻哥哥”。正是凭借对这一角色的深刻诠释，他成功入围了第55届柏林电影节最佳男配角奖的提名名单，同时也获得了2005年金鸡奖最佳男配角提名，并摘得了第六届华语电影传媒大奖的最佳新演员奖项。到了2005年，冯砾继续在大银幕上活跃，主演了电影《太阳伞》，扮演了名为胖宝的男一号；同一年，他还参演了好莱坞制作的影片《面纱》，在片中饰演了由娜奥米·沃茨所扮演角色的男友宋青。此外，他也在电视电影《温情救赎》中担纲男一号，出演了名为“丰收”的角色。进入2006年，冯砾的演艺事业进一步拓展，他出演了作品《夜·上海》，饰演了林家宝一角；同年，他还参演了另一部电视电影《碗》，担任男一号老杨；并在作品《黑白对抗》中饰演了核心角色端木探长。2007年，他在作品《侦探成旭》中出演了男三号，塑造了国民党胖警察徐三儿的形象；也是在这一年，他首次尝试古装题材，出演了《牛郎织女》，在剧中饰演了男二号牛郎哥哥这一重要角色。 冯砾在2008年迎来了自己电视剧领域的首秀，参演了《都是爱情惹的祸》，这也是他首次尝试反派角色，在剧中扮演了男二号王林；同年，他在电影《高兴》中饰演了以收破烂为生的王五福；同时还出演了电影《熊猫回家路》，扮演了一位科学家的角色。2009年，他出演了电视剧《大掌柜》，在剧中饰演了与演员张国强所演角色生死与共的兄弟孙殿臣；同年9月，他回归话剧舞台，参演了话剧《明天我要嫁给你之恐婚学校》，饰演了名为“老P”的角色。2010年，他在电视剧《女神捕》中出演，扮演了付佥事一职。2012年，他参演了电影《饭局也疯狂》，饰演了封老板的同乡，绰号为“狗狗”的角色。2013年，冯砾参与了作品《百万爱情宝贝》的演出，饰演了一位在游戏世界里被奉为传奇的人物；同年，他还出演了《爸爸快长大》，在剧中扮演了胸怀远大抱负的助理工程师“宋大楠”。 2015年9月30日，由他主演的电影《九层妖塔》正式公映，他在片中饰演了大家熟知的“王胖子”一角。2021年3月22日，他参演的电影《超级的我》发布了定档海报与预告片，正式宣布将于2021年4月9日上映；同年，他还参演了电视剧《光荣与梦想》；8月18日，他出演的古装题材电视剧《周生如故》播出，在剧中饰演了平秦王；此外，他也参演了电影《悬崖之上》。2022年4月1日，他参演的电视剧《玉面桃花总相逢》播出，饰演了胡厚福；4月10日，由他主演的喜剧电影《哥俩儿好》在爱奇艺平台实现了全网独家播映。2023年5月3日，他参演的电视剧《温暖的甜蜜的》与观众见面；8月3日有消息公布，他参演的作品《成为年级第一吧！少年》即将在B站进行独家播映；12月8日，他参演的电影《瞒天过海》登陆院线；12月10日，他参演的电视剧《鸣龙少年》也正式播出。 2024年3月29日，由他主演的警匪动作题材电影《极速战警之毒暴》在爱奇艺视频独家上线；7月22日，他参与了《异人之夏联欢会》的活动；7月26日，他参演的奇幻动作电影《异人之下》在全国范围内上映。2025年3月26日，由他亲自执导并参与演出的短剧《燃情》播出；7月31日，他参演的电视剧《暗潮缉凶》与观众见面。同年11月27日，他参演的电影《我的世界没有我》上映；而在11月25日，他参演的另一部电视剧《大生意人》也已率先播出。
2008年，冯粒与女友曾岩完婚。
许多观众初次见到冯粒时，都会不自觉地联想到他在《孔雀》中所塑造的“傻哥哥”形象，认为那便是他现实中的模样。然而，真正与他深入接触后便会发现，生活中的冯粒其实性格内敛、为人朴实，同时又洋溢着一种真诚而热情的可爱情怀。他的幽默感并非流于表面的滑稽，而是源自一种憨厚质朴的性情，这在他参与演出的电影作品《高兴》的剧照中也能窥见一二——那种自然而可爱的喜剧表现，恰恰体现了他独特的表演魅力与个人气质。