在2001年，崔贞媛与朴正哲、金智秀以及高斗心等演员共同合作，参演了韩国SBS电视台制作的电视剧《爱情神话》，并以此作品正式开始了她的演艺生涯。到了2003年，她再次获得重要演出机会，与李秉宪、宋慧乔、池城等知名艺人一同出演了SBS的水木剧《洛城生死恋》，在剧中她生动诠释了从小便默默爱慕着金仁河的舞女角色刘贞爱，展现了细腻的情感表现力。2004年，崔贞媛又出演了韩国MBC电视台的电视剧《12月的热带夜》，在剧中饰演了名为宋智慧的人物。2006年，她与朴仁焕、李泰兰、朴海镇等演员联袂主演了韩国KBS电视台的电视剧《传闻中的七公主》，成功塑造了剧中三女儿罗美七这一鲜明形象。2007年，崔贞媛涉足电影领域，出演了由导演张圭成执导的影片《郡守与里长》，在片中饰演了南玉一角。2008年，她继续在电影方面进行尝试，出演了电影《大韩与民国》，扮演了美丽又善良的智恩。2009年，她与演员白诚铉合作，共同出演了电影《爱在悉尼》，进一步丰富了她的电影作品履历。 进入2010年，崔贞媛与金智勋、申东旭、朴智彬等演员合作，出演了韩国SBS电视台的电视剧《请摘星星给我》，在剧中她饰演了乐观向上、努力生活的大姐红儿，给观众留下了深刻印象。2011年，她出演了韩国KBS电视台的月火剧《BRAIN》，饰演了一位性格开朗乐观、充满正义感的神经外科医生尹智慧；在同一年，她还出演了电影《完美游戏》，并以片中体育记者的身份正式回归大银幕，引发了观众的关注。2013年3月，她与延政勋、李志勋以及北村一辉等演员合作，出演了电影《好朋友们》，在片中饰演子美；同年8月，她又与金桢勋、孙恩书、朴允载等艺人共同主演了电视剧《她的神话》，饰演了殷贞秀这一角色。2015年1月，崔贞媛的演艺活动扩展到综艺领域，她加盟了KBS电视台的综艺节目《勇敢的家族》，并成为该节目的固定嘉宾；到了12月，她与徐智锡、李海仁、安信源等演员一同主演了电视剧《魔女之城》，在剧中饰演了在苦难面前永不放弃、永远保持乐观态度的吴丹星，再次展现了其塑造积极角色的能力。
在备受瞩目的电视剧《请摘星星给我》中，饰演女一号的演员崔贞媛凭借其精湛而富有感染力的演技，赢得了广大观众的一致认可与深深喜爱。不仅如此，她在剧中的整体造型也倾注了极大的心血，每一套服饰与妆容都经过精心设计，完美契合角色在不同情境下的状态与成长轨迹，从而被媒体和粉丝们誉为“千变女王”。这一鲜明形象的成功塑造，在观众间引发了一股强烈的效仿与讨论风潮，即所谓的“摘星”热潮，大家都渴望能捕捉到她那份独特而多变的魅力。即便是戏外的个人生活照，她也常常展现出非凡的品味与自然随性的风格，进一步巩固了其在公众心中时尚与实力兼具的艺人形象。