在千禧年之际，陈芯宜执导了她的首部电影作品《我叫阿铭啦》，由此正式步入了导演行业。这部影片不仅荣获了台北电影节最佳剧情片奖的肯定，她也凭借此片摘得了台北电影节最佳新导演奖的桂冠，取得了职业生涯的亮眼开端；同年，她还完成了纪录片《流离岛影》的执导工作。进入2001年，她继续投身纪录片创作，执导的《谁来钓鱼》成功入围了第38届台湾电影金马奖最佳纪录片奖，展现了她在纪实领域的敏锐视角。2003年，她的创作方向转向剧情片，执导了电影作品《终身大事》。到了2007年，陈芯宜执导了由高捷、苏慧伦、张翰等演员共同主演的剧情电影《流浪神狗人》，并亲自担任了该片的剪辑师。这部影片在多个重要电影节上获得认可：它入围了第44届台湾电影金马奖最佳原著剧本奖以及第12届釜山国际电影节的新浪潮奖，同时还赢得了第58届柏林国际电影节《每日镜报》读者评审团奖的荣誉。陈芯宜本人也因出色的剪辑工作，入围了第44届台湾电影金马奖的最佳剪辑奖。2008年，她转换角色，担任了剧情短片《水岸丽景》的制片人。次年，她进一步参与喜剧电影《一席之地》的创作，同时担任该片的编剧和制片人，这部影片由导演楼一安执导。 2012年，陈芯宜与何蔚庭、沈可尚、姜秀琼三位导演合作，共同执导了剧情电影《昨日的记忆》。该片通过四个独立的短篇故事，细腻地呈现了对失智老人群体的关怀与思考。2013年，她再次携手赵德胤、沈可尚、张荣吉等导演，联合执导了由高捷、朱芷莹等演员主演的剧情短片《台北工厂》；同一年，她还独立执导了另一部剧情短片《猪》。2014年，陈芯宜回归纪录片领域，执导的作品《行者》成功入围第51届台湾电影金马奖最佳纪录片奖；同年，她还完成了另一部纪录片《山灵》的创作。2015年，她与沈可尚、黄嘉俊两位导演合作，共同执导了纪录片《来得及说再见》。这部影片以纪实的手法，深刻讲述了受助者、志工以及肝病患者在面对岁月流逝、疾病困扰与孤独境遇时的生命故事，传递出深厚的人文关怀。
陈芯宜在人物塑造与演员指导方面，有意地突破了传统电影中常见的人物构建模式，那种通常将女性呈现为“被观看的对象”、而男性则作为“被认同的主体”的惯用手法，转而致力于塑造具有独立女性意识的人物形象。她所刻画的女性角色，深刻体现了导演自身对女性自我意识觉醒的深切呼唤，以及对女性在现实社会中生存处境的持续思索。这些形象并非单纯反映客观现实的一般女性写照，而是承载了女性导演强烈的主体意识，或直接或含蓄地展现了导演独特的女性主义视角。从陈芯宜的电影作品中，我们可以清晰地观察到她对当代台湾社会里各阶层人群生存状态与精神世界的细致关怀，同时也蕴含了她对普通人命运起伏、信仰追寻与生存状态之间复杂互动关系所进行的深入而持久的人文思考。